セリアック病：グルテンの影響に関する新たな証拠

今日は世界セリアック病デーです。セリアック病は慢性の自己免疫疾患で、世界人口の約1%が罹患しています。小麦、大麦、ライ麦、そして一部のオート麦に含まれるグルテンタンパク質の摂取によって引き起こされます。グルテンフリーの食事は、セリアック病患者を深刻な腸の損傷から守ります。

ビーレフェルト大学の化学者、ヴェロニカ・ドデロ博士は同僚らと共同で、グルテン由来の特定の分子がどのようにしてセリアック病の腸漏れ症候群を引き起こすのかという新たな詳細を解明することができた。

本研究の主要な発見は、活動性セリアック病で産生される特定のタンパク質断片がオリゴマーと呼ばれるナノ構造を形成し、モデル腸管上皮細胞に蓄積するというものでした。この分子の正式名称は33-mer脱アミド化グリアジンペプチド（DGP）です。研究チームは、DGPオリゴマーの存在が腸のしっかりと閉じた内壁を開放し、リーキーガット症候群を引き起こす可能性があることを発見しました。

この研究は、Angewandte Chemie International Edition誌に掲載されました。

腸漏れを引き起こす小麦ペプチド

小麦を摂取すると、体はグルテンタンパク質を完全に分解することができず、腸内で大きなグルテン断片（ペプチド）が形成されることがあります。活動性セリアック病の場合、ヒトに存在する組織トランスグルタミナーゼ2（tTG2）と呼ばれる酵素が特定のグルテンペプチドを修飾し、33塩基のDGPが形成されることが研究者によって発見されています。これは通常、腸の粘膜固有層と呼ばれる部分で起こります。しかし、最近の研究では、このプロセスが腸壁でも起こり得ることが示されています。

研究で得られた電子顕微鏡写真には、腸管バリアを開く可能性のある鋭い構造を持つ、問題となっている33-merペプチドDGPが写っている。出典：ビーレフェルト大学

「私たちの学際的な研究チームは、高解像度顕微鏡と生物物理学的手法を用いて、33塩基のDGPオリゴマーの形成を解析しました。腸管細胞モデルにおいて、DGPの蓄積により透過性が高まることを発見しました」と、本研究の筆頭著者であるマリア・ジョージナ・エレーラ博士は述べています。彼女はアルゼンチンのブエノスアイレス大学の研究者であり、ビーレフェルト大学のポスドク研究員でもありました。

腸管バリアが破壊されると

リーキーガット症候群は、腸の内壁の透過性が高まり、有害物質が血流に入り込み、炎症反応や様々な疾患を引き起こすことで発症します。セリアック病の場合、透過性亢進の初期段階については議論があります。有力な説は、セリアック病における慢性的な炎症がリーキーガット症候群を引き起こすというものです。

しかし、グルテンが腸内壁の細胞に及ぼす影響が根本的な原因であると主張する別の説もあります。この見解によれば、グルテンは腸内壁の細胞に直接ダメージを与え、細胞を透過しやすくすることで慢性的な炎症を引き起こし、感受性の高い人ではセリアック病につながる可能性があるとされています。

しかし、グルテンは毎日摂取されているにもかかわらず、セリアック病患者の腸漏れを引き起こす分子的な誘因は何でしょうか？33-mer DGPオリゴマーが形成されると、上皮細胞ネットワークが損傷し、グルテンペプチド、細菌、その他の毒素が大量に血流に漏れ出し、炎症を引き起こし、セリアック病の場合は自己免疫反応を引き起こします。

「私たちの研究結果は、グルテンペプチドによる上皮バリアの破壊がセリアック病患者における免疫反応の結果ではなく原因であるという医学的仮説を強化するものです」と、ビーレフェルト大学化学部の筆頭著者であるヴェロニカ・ドデロ博士は述べています。

33-mer DGPとセリアック病の関連性

ヒト白血球抗原（HLA）は、体内の細胞の表面に存在するタンパク質です。免疫システムにおいて重要な役割を果たし、自己細胞と細菌やウイルスなどの異物を区別するのに役立ちます。

セリアック病の場合、HLA-DQ2とHLA-DQ8という2つの特定のHLAタンパク質が病気と強く関連しています。33塩基からなるDGPはHLA-DQ2またはHLA-DQ8と完全に適合し、免疫反応を引き起こし、小腸の絨毛の炎症と萎縮を引き起こします。この強力な相互作用により、DGPは科学者がスーパー抗原と呼ぶものへと変化します。セリアック病患者にとって、グルテンフリーの食事療法は生涯にわたる唯一の治療法です。