RSPO2：転移性前立腺がんの新たな「エンジン」

新たな研究により、転移性前立腺がん患者のかなりの割合でRSPO2遺伝子の変異が見られ、病状の進行速度の上昇と関連していることが示されました。RSPO2は上皮間葉転換（EMT）プログラムを促進し、「アンドロゲン非依存性」サブタイプと関連しており、腫瘍をホルモン療法への抵抗性へと誘導する可能性があります。この研究はOncotarget誌に掲載されました。

背景

• なぜWntシグナル伝達が再び重要になるのか？ Wnt/β-カテニン経路は、腫瘍の可塑性、遊走、そして薬剤耐性の重要な駆動因子の一つです。R-スポンジンファミリータンパク質（RSPO1～4）は、E3リガーゼRNF43/ZNRF3を抑制し、LGR4/5/6受容体を介してWntシグナルを増強することで、膜上のWnt受容体を「維持」します。RSPOは、LGR依存性と代替シグナル増幅機構の両方を持つことが報告されています。このことから、RSPOは有望な発癌調節因子となっています。
• 前立腺では、「コアWnt」変異はまれであり、バイパス経路が働いていることを示唆しています。前立腺がんにおけるCTNNB1（β-カテニン）の直接的な変異は、これまで腫瘍の約5%にしか見られておらず、APC遺伝子の変化も優性ではありません。そのため、RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3のような、古典的な変異を伴わずに経路を活性化できるWnt「アドオン」に注目が集まっています。
• 臨床的背景：アンドロゲン依存の回避。現在の治療はアンドロゲン受容体（AR）阻害薬に基づいていますが、治療圧力にさらされている一部の腫瘍はAR非依存性表現型へと移行します（ダブルネガティブ前立腺がん、DNPCを含む）。DNPCは、Wnt/β-カテニン、HGF/MET、FGF/MAPKへのシフトを特徴とし、転移や治療抵抗性と関連しています。
• RSPO2が注目される理由：転移性前立腺がんの大規模コホートを対象とした新たな解析では、RSPOファミリーを直接比較しました。その結果、RSPO2の変異は他のRSPOや一部のWntノードよりも多く見られ、より悪性度の高い進行と関連していることが判明しました。そのため、RSPO2は進行を促進する因子の候補となっています。これらの知見は、Oncotargetの原著論文で概説され、News-Medical誌でも再掲載されています。
• この分野の治療的意義と限界。Wnt /RSPOを標的とするアイデアは魅力的に見えます（例えば、WNT974/LGK974のようなPORCN阻害剤やFrizzledに対する抗体など）。しかし、臨床試験は毒性（骨転移を含む）や治療域の狭さによって制限されることが多く、RSPO2のようなより「スポット」なノードの探索が求められています。
• 医薬品設計の基礎。LGR4 -RSPO2-ZNRF3に関する最近の構造研究は、これらの複合体がどのように構造を変化させ、Wntシグナル伝達を活性化するかを示しており、RSPOモジュールに対する抗体／阻害剤の設計のための分子的手がかりを提供している。

彼らは何をしましたか?

研究者らは、原発性および転移性前立腺がん（SU2C-2019を含む）の大規模ゲノムコホートを解析し、R-スポンジンファミリーの4つのメンバー（RSPO1/2/3/4）とWnt/β-カテニン経路の主要構成要素（APC、CTNNB1）を比較しました。その後、実験モデルを用いてRSPO2の効果を検証しました。具体的には、シグナル伝達経路の発現、増殖、EMTマーカー遺伝子、そしてRSPO2タンパク質と他のR-スポンジンとの構造的差異について検討しました。

主な結果

• RSPO2は最も頻繁に変異するファミリーメンバーです。転移性前立腺がんにおいて、SU2C患者の約22%でRSPO2の増幅が認められました。これはCTNNB1の変異頻度よりも高く、APCと同等または高い頻度です。全体として、16のデータセット全体でRSPO2は最も頻繁に変異するファミリーメンバーです。
• 生存率の低下と「悪性」所見。RSPO2増幅の保因者は、より不良なパラメータ（無病生存率／無増悪生存率）を有し、TMBと異数性が高く、RSPO2増幅は原発性腫瘍よりも転移性腫瘍でより多く見られました。
• 「移動モード」の起動。細胞モデルにおいて、RSPO2の過剰発現はEMT経路と転写因子ZEB1/ZEB2/TWIST1の活性化を促進しました。この効果は、同じ条件下でCTNNB1を過剰発現させた場合には観察されませんでした。
• AR依存からの転換。トランスクリプトームデータによると、RSPO2はアンドロゲン受容体（AR）活性およびARサブタイプのマーカーと負の相関を示し、逆にARに依存せず治療抵抗性と関連することが多い「ダブルネガティブ」サブタイプ（DNPC）に特徴的なシグナル伝達および因子と正の相関を示した。

なぜこれが重要なのでしょうか?

転移性前立腺がんの治療は、数十年にわたりアンドロゲン受容体阻害を中心に進められてきました。しかし、一部の腫瘍はアンドロゲン受容体非依存性の挙動（DNPCを含む）を示し、代替経路（FGF/MAPK、Wntなど）が主導的な役割を果たすようになります。こうした症例は、標準的な抗アンドロゲン剤への反応が悪くなります。今回の研究では、この変化の潜在的な要因としてRSPO2が加わり、一部の患者においてがんがより遊走性となり、治療抵抗性となる理由が説明されました。

少し背景を説明:RSPOとは何か

R-スポンジンタンパク質（RSPO1～4）は、Wntシグナル経路の分泌型モジュレーターです。LGR4/5/6受容体およびZNRF3/RNF43リガーゼを介して、膜上のWnt受容体の活性を高め、β-カテニンシグナル伝達を増強します。RSPO2/RSPO3は最も活性が高いと考えられており、古典的なLGR依存メカニズム以外でも作用します。腫瘍学においては、RSPOの再配列および過剰発現がいくつかの腫瘍種で報告されています。

これは患者に何をもたらすのでしょうか?

• 新たなターゲット。RSPO2 は分泌タンパク質です。著者らは、阻害抗体または類似の薬剤が RSPO2 依存性腫瘍の抑制に潜在的に有用であり、まだ限定的な Wnt 標的アプローチを補完/代替できる可能性があると明言しています。
• 層別化バイオマーカー。RSPO2増幅／過負荷は、AR非依存性経過のリスクがある患者を特定するのに役立つ可能性があり、そのような患者には、代替療法と綿密なモニタリングを早期に検討する必要がある。これには臨床的検証が必要である。

制限

これは主に大規模コホート研究とin vitro実験による関連解析です。この研究は、RSPO2抑制が実際にどの程度生存率を向上させるのか、そしてヒトにおいてこのリンパ節を安全に標的とするにはどうすればよいのかといった、臨床的な検証がまだ必要です。

出典：Oncotargetの主要論文（2025年7月25日公開）およびニュース記事（2025年8月11日）、腫瘍学におけるRSPOの役割のレビュー、AR非依存性/DNPC前立腺がんのサブタイプに関する資料。https ://doi.org/10.18632/oncotarget.28758