脳を守る同じ細胞が脳卒中やアルツハイマー病にも重要な役割を果たす可能性がある

脳の健康は、ニューロンだけに依存するのではありません。血管と免疫細胞の複雑なネットワークが、脳の忠実な守護者として機能しています。脳に何が入り込むかを制御し、老廃物を除去し、血液脳関門を形成することで脳を脅威から守っています。

グラッドストーン研究所とカリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）の研究者による新たな研究によると、アルツハイマー病や脳卒中などの神経疾患の多くの遺伝的危険因子がこれらの保護細胞に作用していることが明らかになった。

「脳に影響を与える疾患を研究する場合、ほとんどの研究は脳内のニューロンに焦点を当ててきました」と、グラッドストーン研究所の研究者であり、今回の研究の主任著者であるアンドリュー・C・ヤン博士は述べています。「私たちの研究結果が、脳の境界を形成する細胞への関心をさらに高めるきっかけとなることを願っています。なぜなら、これらの細胞はアルツハイマー病のような疾患において重要な役割を果たしている可能性があるからです。」

ニューロン誌に掲載されたこの研究結果は、遺伝的リスクがどこから始まるのかという長年の疑問に答えるものであり、脳の防御システムの脆弱性が病気の重要な引き金となる可能性があることを示唆している。

脳の守護者をマッピングする

長年にわたる大規模な遺伝子研究により、数十のDNA変異がアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症などの神経疾患のリスク増加と関連していることがわかっています。

しかし、大きな謎が残っていました。これらの変異の90%以上は、遺伝子自体ではなく、タンパク質をコードしていないDNAの周囲の領域、つまり以前は誤って「ジャンクDNA」と呼ばれていた領域に存在していたのです。これらの領域は、遺伝子のオン/オフを制御する複雑な調節因子として機能します。

これまで科学者たちは、どの調節因子がどの遺伝子を制御し、どの脳細胞に作用するかを正確に示す完全な地図を持たず、遺伝子の発見から新たな治療法へと進むことができなかった。

新しい技術が答えを提供する

血液脳関門は脳の第一防衛線です。血管細胞、免疫細胞、その他の支持細胞によって形成される細胞境界であり、脳へのアクセスを厳密に制御します。

しかし、これらの重要な細胞は、最も強力な遺伝子解析技術をもってしても研究が困難でした。この課題を克服するために、グラッドストーン教授の研究チームは、死後ヒト脳組織から血管細胞と免疫細胞を穏やかに分離できるMultiVINE-seqと呼ばれる技術を開発しました。

この技術により、各細胞における遺伝子活性とクロマチンアクセスパターン（調節因子の設定）という2層の情報を同時にマッピングすることが初めて可能になりました。研究者たちは、神経疾患のある人とない人の脳サンプル30個を研究し、遺伝子リスク変異が様々なタイプの脳細胞でどのように作用するかを詳細に観察しました。

主著者のマディガン・リードとシュレヤ・メノンは、研究者のライアン・コーセスとケイティ・ポラードとともに、単一細胞アトラスとアルツハイマー病、脳卒中、その他の脳疾患に関する大規模な遺伝子データを組み合わせました。これにより、疾患関連変異がどこで活性化しているかを正確に特定することができ、その多くはニューロンではなく、血管細胞と免疫細胞で活性化していることがわかりました。

「これらの遺伝子変異が疾患リスクを高めることは以前から知られていましたが、脳関門細胞のどこで、どのように作用するかは分かっていませんでした」とリード氏は言う。「私たちの研究は、それらの多くが脳の血管と免疫細胞において特異的に機能していることを示しています。」

異なる病気 - 異なる障害

この研究で最も印象的な発見の一つは、遺伝的危険因子が、病気に応じて根本的に異なる方法で脳関門システムに影響を及ぼすということである。

「脳卒中とアルツハイマー病はどちらも脳の血管に影響を与えるにもかかわらず、その遺伝的要因がこれほど異なる影響を及ぼしていることに驚きました」とリード氏は語る。「これは、メカニズムが実際には異なることを示唆しています。つまり、脳卒中においては血管の構造的脆弱化が、アルツハイマー病においては免疫シグナル伝達の障害が、それぞれに関与しているのです。」

脳卒中においては、遺伝子変異は主に血管の構造的完全性を制御する遺伝子に影響を及ぼし、血管を弱める可能性があります。一方、アルツハイマー病においては、免疫活動を制御する遺伝子を活性化させることから、血管の弱化ではなく、炎症の増加が重要な要因であることが示唆されます。

アルツハイマー病に関連する変異体の中で、特に際立ったものが一つありました。それは、人口の3分の1以上に発現するPTK2B遺伝子付近に共通する変異体です。この変異体は免疫細胞の一種であるT細胞で最も活発に活動していました。この変異体は遺伝子発現を亢進させ、T細胞の活性化と脳への侵入を刺激することで、免疫系の過剰活性化を引き起こします。研究チームは、これらの「過剰に負荷がかかった」T細胞を、アルツハイマー病の特徴であるタンパク質の塊であるアミロイドプラークの近くで発見しました。

「科学者たちは、アルツハイマー病におけるT細胞やその他の免疫システムの構成要素の役割について、いまだ議論を続けています」とヤング氏は語る。「今回、私たちはヒトにおいて、アルツハイマー病の共通の危険因子がT細胞を介して作用する可能性があることを示す遺伝学的証拠を提示します。」

興味深いことに、PTK2Bは既に既知の薬剤標的であり、その活性を阻害する薬剤は既に癌治療薬として臨床試験中です。この新たな研究は、こうした薬剤をアルツハイマー病治療薬として転用できる可能性を探る可能性を切り開きます。

場所の重要性

脳の「防御細胞」に関する研究結果により、脳を守るための新たな可能性が2つ開かれた。

これらの細胞は脳と身体の重要な接点に位置しているため、遺伝的素因と相互作用して疾患を促進する可能性のある生活習慣や環境要因に常にさらされています。また、これらの細胞は、複雑な血液脳関門を通過することなく、薬剤が脳の外部から脳の防御力を高める可能性があることから、治療の有望な標的でもあります。

「この研究は、脳内の血管細胞と免疫細胞を最前線に押し上げます」とヤング氏は語る。「脳と身体、そして外界をつなぐ上で、これらの細胞が持つ独自の位置と役割を考えると、私たちの研究は、脳を外側から内側へと守る、よりアクセスしやすい新たな創薬標的や予防戦略につながる可能性があります。」