MUTYH遺伝子変異の体系的な解析は、大腸がんリスクのより正確な評価に役立つ

遺伝子は親から受け継がれ、目の色や身長などの特徴や、特定の病気のリスクを決定します。

BRCA1 や TP53 などのがん関連遺伝子は比較的よく知られていますが、ほとんどの変異は、臨床的意義が不明な変異と呼ばれる一般的なカテゴリに分類されます。

現在、家族歴のある人が遺伝子検査データを使用してほとんどの病気のリスクを判断できる機会は限られています。

ミシガン大学医学部のジェイコブ・キットマン研究室による最近の研究で、大腸がんに関連する遺伝子「MUTYH」の変異に関連するリスクに関する新たな手がかりが明らかになりました。MUTYHの本来の機能はDNA修復です。この論文は『The American Journal of Human Genetics』誌に掲載されています。

MUTYH の変異体は体内、特に結腸に異常な増殖を引き起こし、致命的な結腸がんのリスクを高める可能性があります。

これらの変異体も非常に一般的であり、米国では 50 人に 1 人がこの遺伝子のリスク変異体を保有しています。

「遺伝的に家族性のリスク要因を持つ人々のサブセットを特定することは非常に重要だ。なぜなら、彼らにとっては予防が命を救うことになるからだ」と人類遺伝学の准教授であるキッツマン氏は語った。

すべての変異体、つまり突然変異が同じというわけではありません。

ナンセンス変異体は遺伝子を「破壊」するものですが、同義変異体は影響がなく無害です。

いわゆるミスセンス変異は、DNA配列の変化によって異なるタンパク質が生成される場合に発生します。

これらの変異体を研究するために、研究チームは、一度に 1 つの変異体を含む細胞モデルまたは動物モデルを作成して機能的変化を研究するのではなく、混合モデルを使用して、可能性のあるすべての MUTYH 変異体を作成し、10,941 個の変異体のライブラリを形成しました。

次に、DNA修復システムレポーターを使用して、各変異体の機能を体系的に測定しました。

「基本的に、私たちは細胞に酸化ダメージセンサーを挿入しました。このセンサーは、修復が順調であれば緑色に点灯し、修復機能が損なわれている場合は緑色に点灯しません」とキッツマン氏は説明した。

次に、細胞を機能的細胞と非機能的細胞という 2 つのカテゴリーに分類しました。

この方法を使用することで、ナンセンス変異体と同義（サイレント）変異体を明確に区別することができました。

彼らはまた、機能性の連続体上に影響を及ぼす中間の範囲に属するミスセンス変異の数も特徴づけた。

研究者らはさらに、遺伝子検査を通じて発見され、臨床医によって検討された変異体を含む国立生物工学情報センター（NCBI）のClinVarデータベースと比較することにより、これらのMUTYH変異の臨床的意義を確認した。

「MUTYHの変異のいくつかは人間集団によく見られ、その病原性は私たちの検査で完璧に捉えられたことが判明した」とキットマン氏は語った。

たとえば、中間範囲の 1 つの変異体は、発症が遅く、ポリープの発達がより軽度であることが知られている臨床変異体に対応します。

キッツマン氏は、意味が不明瞭な変異体が実際に何を意味するかについてのさらなる証拠を提供することに加えて、この種の機能分析は人々が遺伝情報に基づいて病気の予防についてより情報に基づいた決定を下すのに役立つ可能性があると指摘している。

「遺伝子検査はますます一般的になっていますが、私たちは本の中の文字を読むことはできても、それを単語や文章に変換する方法や、その文章の意味を理解する方法がわかりません」とキットマン氏は語った。

「遺伝子検査の結果からがんリスクを解釈し、命を救う予防につながるような、真の利益を実現するために、基礎科学研究への資金提供を継続する必要がある。」