ミトコンドリアの改善により、老化やアルツハイマー病におけるタンパク質の蓄積が逆転

アルツハイマー病やその他のほとんどの神経変性疾患の特徴は、脳内での不溶性タンパク質凝集体の形成であることは、長い間知られていました。病気のない正常な老化でも、不溶性タンパク質は蓄積します。

現在まで、アルツハイマー病の治療へのアプローチ では、タンパク質の不溶性の影響は一般的な現象として考慮されておらず、1 つまたは 2 つの不溶性タンパク質に焦点が当てられてきました。最近、バック研究所の研究者らは、神経変性疾患と老化における不溶性タンパク質の複雑な関係を描き出す、線虫の体系的な研究を完了しました。さらに、この研究では、ミトコンドリアの健康を改善することで凝集体の毒性効果を逆転させる可能性のある介入法が示されました。

「私たちの研究結果は、不溶性タンパク質を標的とすることで、さまざまな加齢関連疾患を予防および治療する戦略が得られる可能性があることを示唆しています」と、ゴードン・リスゴー研究室の博士研究員であり、GeroScience 誌に掲載された研究の第一著者の 1 人であるエドワード・アンダートン博士は述べています。

「私たちの研究は、健康なミトコンドリアを維持することで、老化とアルツハイマー病の両方に関連するタンパク質の凝集とどのように戦うことができるかを示しています」と、ゴードン・リスゴーとジュリー・アンダーセンの研究室の博士研究員であり、この研究の第一著者の一人であるマニッシュ・チャモリ博士は述べています。 「ミトコンドリアの健康を改善することで、これらの有害な影響を遅らせたり逆転させたりできる可能性があり、老化と加齢に伴う疾患の両方に対する新しい治療法を提供できる可能性があります。」

結果は老年学の仮説を裏付ける

通常の老化と疾患に寄与する不溶性タンパク質の強いつながりは、老化と関連疾患の発生のより広い見方を裏付けるものでもあります。

「この研究は、アルツハイマー病と老化自体の両方に共通の経路があるという老年学の仮説を裏付けるものであると主張します。老化は疾患を引き起こしますが、疾患につながる要因は人生の非常に早い段階で発生します」と、Baca 教授で学術担当副学長、本研究の主任著者であるゴードン・リスゴー博士は述べています。

チームが、これまで考慮されていなかった多数のタンパク質が豊富に含まれるコア不溶性プロテオームを発見したという事実は、研究の新たなターゲットを生み出すとリスゴーは述べています。 「ある意味で、これは、非常に若い人たちのアルツハイマー病がどのようなものかを調べるべきかどうかという疑問を提起する」と彼は述べた。

アミロイドとタウを超えて

これまでのアルツハイマー病に関する研究のほとんどは、アミロイドベータとタウという2つのタンパク質の蓄積に焦点を当ててきた。しかし、アンダートン氏によると、これらの不溶性凝集体には実際には何千もの他のタンパク質が含まれており、アルツハイマー病におけるそれらの役割は不明だった。さらに、彼らの研究室や他の研究室は、病気のない通常の老化プロセス中にも不溶性タンパク質の蓄積が起こることを観察した。老齢動物のこれらの不溶性タンパク質は、試験管内でアミロイドベータと混合されると、アミロイド凝集を加速する。

研究チームは、アルツハイマー凝集体の蓄積と病気のない老化との間にどのような関係があるのか自問した。アミロイドβに焦点を当て、研究者らは、老化研究で長年使用されてきた微小な線虫Caenorhabditis elegansの系統を使い、ヒトのアミロイドタンパク質を生成するよう遺伝子組み換えを行った。

アンダートン氏によると、研究チームはアミロイドβが他のタンパク質にある程度不溶性を引き起こす可能性があると疑っていた。「アミロイドβは、非常に若い動物でも、大量の不溶性を引き起こすことがわかりました」とアンダートン氏は述べた。研究チームは、アミロイドβの添加または通常の老化プロセスにより、不溶性に非常に弱いと思われるタンパク質のサブセットがあることを発見した。彼らはこの脆弱なサブセットを「コア不溶性プロテオーム」と名付けました。

研究チームはまた、不溶性プロテオームのコアには、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病など、アルツハイマー病以外のさまざまな神経変性疾患とすでに関連づけられているタンパク質が詰まっていることも実証しました。

「私たちの研究は、アミロイドがこの正常な加齢に伴う凝集の推進力として作用する可能性があることを示唆しています」とアンダートン氏は述べました。「アミロイドと老化の両方が同じタンパク質に同様の影響を与えるという明確な証拠が、初めて得られたと思います。老化が不溶性を引き起こし、アミロイドベータも不溶性を引き起こし、それらが互いに強化し合うという悪循環である可能性は十分にあります。」

アミロイドタンパク質は線虫に対して非常に有毒であり、研究チームはこの毒性を逆転させる方法を見つけたいと考えていました。 「ミトコンドリアタンパク質の数百種は、加齢中およびアミロイドβ発現後に不溶性になるため、化合物でミトコンドリアタンパク質の質を改善できれば、アミロイドβの悪影響の一部を逆転できるかもしれないと考えました」とアンダートン氏は述べた。これは、ラズベリー、クルミ、ザクロを食べると腸内で生成される天然代謝物で、ミトコンドリア機能を改善することが知られているウロリチンAを使用して彼らが発見したまさにその通りで、ウロリチンAはアミロイドβの毒性効果を大幅に遅らせた。

「私たちのデータから明らかだったのは、ミトコンドリアの重要性です」とアンダートン氏は述べた。著者らによると、1つの結論は、ミトコンドリアの健康は全体的な健康にとって非常に重要であるということである。「ミトコンドリアは加齢と強い関係があります。アミロイドβとも強い関係があります」と彼は述べた。 「私たちの研究は、これらのタンパク質の不溶性と凝集が 2 つのプロセスをつなぐものである可能性を示した数少ない研究の 1 つだと思います。」

「ミトコンドリアはこれらすべてにとって非常に重要なので、衰退のサイクルを断ち切る 1 つの方法は、損傷したミトコンドリアを新しいミトコンドリアに置き換えることです」と Lithgow 氏は言います。「どうすればいいでしょうか? 運動して健康的な食事を摂る必要があります。」