ミトコンドリアの強化が老化とアルツハイマー病におけるタンパク質の蓄積を逆転させる

アルツハイマー病をはじめとする多くの神経変性疾患の特徴は、脳内での不溶性タンパク質凝集体の形成であることは古くから知られています。疾患のない正常な老化過程においても、不溶性タンパク質は蓄積します。

これまで、アルツハイマー病の治療法は、タンパク質不溶性の寄与を一般的な現象として捉えるのではなく、1つか2つの不溶性タンパク質に焦点を当ててきました。最近、バック研究所の研究者らは、線虫を用いた体系的な研究を完了し、神経変性疾患と老化における不溶性タンパク質の複雑な関係を描き出しました。さらに、この研究は、ミトコンドリアの健康を改善することで凝集体の毒性作用を逆転させる介入法を示しました。

「私たちの研究結果は、不溶性タンパク質を標的とすることで、さまざまな加齢関連疾患を予防および治療する戦略が得られる可能性があることを示唆しています」と、ゴードン・リスゴー研究室の博士研究員であり、GeroScience誌に掲載された研究論文の第一著者の一人であるエドワード・アンダートン博士は述べた。

「私たちの研究は、健康なミトコンドリアを維持することで、老化とアルツハイマー病の両方に関連するタンパク質凝集を抑制できることを示しています」と、ゴードン・リスゴーとジュリー・アンダーセンの研究室のポスドク研究員であり、本研究の筆頭著者の一人であるマニッシュ・チャモリ博士は述べています。「ミトコンドリアの健康を改善することで、これらの有害な影響を遅らせたり、逆転させたりできる可能性があり、老化と加齢関連疾患の両方を治療する新たな方法を提供することができます。」

結果は老年学の仮説を支持する

正常な老化と疾患に寄与する不溶性タンパク質間の強い関連性は、老化とそれに関連する疾患がどのように発生するかというより広い理解を裏付けています。

「この研究は、アルツハイマー病と老化そのものには共通の経路があるという老年学の仮説を真に裏付けるものだと我々は考えています。老化は病気を引き起こしますが、病気につながる要因はごく初期に現れます」と、バック教授で学務担当副学長、本研究の筆頭著者であるゴードン・リスゴー博士は述べています。

リスゴー氏は、研究チームがこれまで考慮されていなかった多数のタンパク質が豊富に含まれるコア不溶性プロテオームを発見したことは、新たな研究対象を生み出すものだと述べた。「ある意味で、これは非常に若い人におけるアルツハイマー病の病態を調べるべきかどうかという疑問を提起するものです」と彼は述べた。

アミロイドとタウを超えて

これまでのアルツハイマー病研究のほとんどは、アミロイドβとタウという2つのタンパク質の蓄積に焦点を当ててきました。しかし、アンダートン氏によると、これらの不溶性凝集体には実際には数千もの他のタンパク質が含まれており、アルツハイマー病におけるそれらの役割は不明でした。さらに、アンダートン氏らの研究室や他の研究者は、病気とは無関係の正常な老化プロセスにおいても不溶性タンパク質が蓄積することを観察しています。高齢動物由来のこれらの不溶性タンパク質を試験管内でアミロイドβと混合すると、アミロイドの凝集が促進されます。

研究チームは、アルツハイマー病の凝集体の蓄積と、病気のない状態での老化との間にどのような関連があるのかを自問自答した。アミロイドβに焦点を当て、長年老化研究に用いられてきた微小な線虫、カエノラブディティス・エレガンス（Caenorhabditis elegans）の系統を、ヒトアミロイドタンパク質を産生するように遺伝子改変したものを用いた。

アンダートン氏によると、研究チームはアミロイドβが他のタンパク質にある程度不溶性を引き起こす可能性があると疑っていたという。「アミロイドβは、非常に若い動物においてさえ、大規模な不溶性を引き起こすことを発見しました」とアンダートン氏は述べた。研究チームは、アミロイドβの蓄積、あるいは通常の老化過程によって、不溶性に対して非常に脆弱なタンパク質のサブセットが存在することを発見した。研究チームはこの脆弱なサブセットを「コア不溶性プロテオーム」と名付けた。

研究チームはまた、不溶性プロテオームの中核には、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病など、アルツハイマー病以外にもさまざまな神経変性疾患とすでに関連付けられているタンパク質が詰まっていることも実証した。

「私たちの研究は、アミロイドが加齢に伴う正常な凝集の原動力として作用する可能性があることを示しています」とアンダートン氏は述べた。「アミロイドと老化が、同じタンパク質に同じような影響を与えるという明確な証拠が、おそらく初めて得られたと思います。老化が不溶性を引き起こし、アミロイドβもまた不溶性を引き起こし、両者が互いに強化し合うという悪循環が生じている可能性があります。」

アミロイドタンパク質は線虫にとって非常に毒性が強いため、研究チームはその毒性を逆転させる方法を見つけたいと考えていました。「ミトコンドリアタンパク質は、加齢とアミロイドβ発現後に数百種類も不溶性になるため、化合物を用いてミトコンドリアタンパク質の質を改善できれば、アミロイドβの悪影響の一部を逆転させることができるのではないかと考えました」とアンダートン氏は述べています。まさにそれが、ラズベリー、クルミ、ザクロを摂取すると腸内で生成される天然代謝物で、ミトコンドリア機能を改善することが知られているウロリチンAを用いて研究チームが発見したことです。ウロリチンAは、アミロイドβの毒性作用を著しく遅らせました。

「我々のデータから明らかになったのは、ミトコンドリアの重要性です」とアンダートン氏は述べた。著者らは、ミトコンドリアの健康が全体的な健康に極めて重要であるという点が重要なポイントだと述べた。「ミトコンドリアは老化と強い関連があり、アミロイドβとも強い関連があります」とアンダートン氏は述べた。「我々の研究は、これらのタンパク質の不溶性と凝集が、この2つのプロセスを結びつけている可能性があることを示した数少ない研究の一つだと思います」

「ミトコンドリアはこれらすべてに非常に重要なので、衰退のサイクルを断ち切る一つの方法は、損傷したミトコンドリアを新しいミトコンドリアに置き換えることです」とリスゴー氏は述べた。「どうすればいいのでしょうか？運動と健康的な食事です」