メトホルミン再考：抗糖尿病効果の根底にある脳経路

メトホルミンは60年以上にわたって2型糖尿病の治療の中心となってきましたが、研究者たちはその作用機序をまだ正確には完全には理解していません。

ベイラー医科大学の科学者たちは、国際的な共同研究者と共同で、メトホルミンの臨床的に重要な効果を媒介する、これまで知られていなかった役割、すなわち脳の存在を発見しました。メトホルミンの抗糖尿病作用における脳経路の関与を明らかにすることで、研究者たちはより効果的で正確な糖尿病治療への新たな可能性を切り開きました。

この研究は「Science Advances」誌に掲載されている。

「メトホルミンは長い間、主に肝臓での血糖値産生を阻害することで血糖値を下げると考えられてきました。いくつかの研究では、腸管を介した効果が示唆されています」と、ベイラー医科大学小児科（栄養学部門）の助教授で、本研究の筆頭著者である福田誠博士は述べています。

「脳は体全体の糖代謝を調節する重要な役割を担っていることが認識されているため、私たちは脳を研究することにしました。メトホルミンの抗糖尿病効果に脳が関与しているかどうか、またどのように関与しているのかを明らかにしたかったのです。」

研究チームは、脳の視床下部腹内側部（VMH）と呼ばれる特定の領域に存在するRap1と呼ばれる小さなタンパク質に注目しました。研究者らは、メトホルミンが臨床的に重要な用量で血糖値を下げる効果は、この脳領域におけるRap1の不活性化に依存することを発見しました。

これを検証するために、福田氏らはVMHのRap1を欠損した遺伝子改変マウスを用いた。これらのマウスには、2型糖尿病を模倣するために高脂肪食を与えた。低用量のメトホルミンを投与したところ、血糖値は低下しなかった。しかし、インスリンやGLP-1アゴニストなどの他の糖尿病薬は効果を維持した。

脳の役割をさらに確認するため、研究者らは微量のメトホルミンを糖尿病マウスの脳に直接注入した。その結果、通常の経口摂取量の数千分の一という低用量であっても、血糖値が著しく低下した。

「VMHのどの細胞がメトホルミンの作用に関与しているかについても調べました」と福田氏は述べた。「メトホルミンが脳内に入るとSF1ニューロンが活性化されることが分かりました。これは、このニューロンが薬剤の作用機序に直接関与していることを示しています。」

研究者たちは脳切片を用いて、これらのニューロンの電気活動を記録しました。メトホルミンはこれらのニューロンのほとんどを活性化しましたが、それはRap1が存在する場合のみでした。これらのニューロンでRap1を欠損したマウスでは、メトホルミンは効果を示しませんでした。これは、メトホルミンがこれらの脳細胞を「活性化」させ、血糖値を下げるにはRap1が必要であることを示しています。

「この発見は、メトホルミンに対する私たちの考え方を変えるものです」と福田氏は語る。「メトホルミンは肝臓や腸だけでなく、脳にも作用します。肝臓や腸には高濃度の薬剤が必要なのに対し、脳にはごく低用量で反応することがわかりました。」

抗糖尿病薬が脳に影響を及ぼすことはほとんどないが、この研究は、広く使用されているメトホルミンが常に脳に影響を及ぼすことを示している。

「これらの発見は、この脳の経路を直接標的とする新たな糖尿病治療への道を開くものです」と福田氏は述べる。
「さらに、メトホルミンは脳の老化を遅らせるなど、さらなる有益な効果があることが知られています。私たちは、脳内の同じRap1シグナル伝達経路がこれらの効果に関与しているかどうかを研究する予定です。」