善玉」リポタンパク質が「悪玉」リポタンパク質に変換されるメカニズムが解明された

ローレンス・バークレー国立研究所のアメリカ人科学者たちは、コレステロールエステル転送タンパク質（CETP）がどのようにしてコレステロールを「善玉」高密度リポタンパク質（HDL）から「悪玉」低密度リポタンパク質（LDL）へ確実に転移させるのかをついに解明しました。この発見は、心血管疾患の発症を予防できる、より安全で効果的な次世代CETP阻害剤の開発への新たな道を開くものです。

(1) CETPがHDLに浸透する。(2) CETPの両端に孔が形成される。(3) 孔がCETPの空洞と結合し、コレステロール輸送のための経路が形成される。(4) その結果、HDLのサイズが減少する。(イラスト：Gang Ren/バークレー研究所)

CETPとHDLおよびLDLとの相互作用の構造的表現を初めて記録した研究チームは、ローレンス・バークレー国立研究所の電子顕微鏡専門家であり材料物理学者であるガン・レン氏が率いる。彼女の構造マッピングと構造解析は、コレステロールがCETP分子の中心を通るトンネルを介してHDLからLDLへ輸送されるという仮説を裏付けている。

研究者らによると、CETPは53kDaの小さな非対称分子で、バナナに似た形状をしており、くさび形のN末端ドメインと球状のC末端ドメインを持つ。研究者らは、N末端がHDLを貫通し、C末端がLDLと相互作用することを発見した。構造解析の結果、この三重相互作用が末端をねじる力を生み出し、CETPの両端に孔を形成するという仮説が立てられた。この孔はCETP分子の中央の空洞と結合し、HDLからコレステロールを移動させるための一種の導水路として機能するトンネルを形成する。

この研究の結果はNature Chemical Biology誌に掲載された。

心血管疾患（主に動脈硬化症）は、米国および世界中で依然として早期死亡の主な原因となっています。血漿中のLDLコレステロール値の上昇および／またはHDLコレステロール値の低下は、心不全発症の主な危険因子です。そのため、効果的なCETP阻害剤の開発は、心血管疾患治療における薬理学的アプローチとして非常に注目を集めています。しかし、CETPに対する臨床的関心の高さにもかかわらず、これまでリポタンパク質間のコレステロール輸送のメカニズムはほとんど解明されていませんでした。CETPがこれらのリポタンパク質にどのように結合するかさえも、未解明でした。

レン氏は、CETPとの相互作用によってリポタンパク質、特にHDLのサイズ、形状、さらには組成までもが変化するため、標準的な構造イメージング法を用いてCETPのメカニズムを研究することは非常に困難であると説明しています。レン氏のグループは、ネガティブコントラスト電子顕微鏡法と呼ばれる手法を用いることでこれを実現しました。これは、CETPがHDLおよびLDLの球状粒子とどのように相互作用するかを画像化するためにレン氏らが開発した最適化されたプロトコルです。得られた画像を処理するための特殊な技術により、CETP分子とCETP-HDL付加物の3次元再構成が可能になりました。システムのダイナミクスをモデル化することで、CETPの分子運動性を計算し、コレステロール輸送に関連する変化を予測することが可能になりました。

ガン・レン氏によると、作成されたモデルはコレステロール転移が起こるメカニズムを概説しており、これは心血管疾患治療のための次世代CETP阻害剤の合理的な設計に向けた重要な一歩となる。