この薬はマクロファージを再プログラムし、前立腺および膀胱腫瘍の成長を抑制します

免疫細胞を再プログラムして抗腫瘍活性を高める新しい治療法は、治療が難しい

腫瘍学の分野では、これらの癌に 免疫療法 が効果的に機能しない理由と、その効果を改善する方法の解明に長い間苦労してきました。この研究の主任著者でジョンズ・ホプキンス大学の腫瘍学教授であるジェラニ・ザリフ博士と彼の同僚は、マクロファージと呼ばれる免疫細胞が原因ではないかと疑った。ある条件下では、マクロファージは腫瘍の成長を助け、T細胞の活動を抑制し、がんに対する免疫反応を弱める。

「私たちの研究の焦点は、免疫抑制性の腫瘍関連マクロファージを、抗腫瘍反応を刺激する免疫細胞に再プログラムし、免疫療法やその他の標準的ながん治療に対する治療反応を改善することです」とザリフは言う。

免疫抑制性マクロファージは、アミノ酸のグルタミンに依存している。ザリフと同僚は以前、単球と呼ばれるマクロファージ前駆細胞がグルタミンなしで試験管内で増殖すると、免疫活性化マクロファージに発達することを示した。対照的に、単球をグルタミンとともに培養すると、免疫抑制マクロファージになります。

ザリフ氏と彼のチームは、免疫細胞のグルタミンへのアクセスをブロックする薬剤が、マクロファージのバランスを免疫促進型にシフトさせ、腫瘍を縮小させるだろうという仮説を立てました。研究により、腫瘍からグルタミンを奪う 6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン (DON) と呼ばれる薬剤が、成長にグルタミンを必要とする腫瘍を縮小させることがわかっています。しかし、この薬剤のがん治療としての開発は、胃腸毒性と有害な副作用のため、数十年前に断念されました。

代わりに、ザリフ氏は、ジョンズ・ホプキンス大学医薬品開発研究グループのディレクターである研究共著者のバーバラ・スラッシャー博士と、ブルームバーグ・キンメルがん免疫療法研究所の元副ディレクターであるジョナサン・パウエル医学博士が開発した実験的なグルタミン阻害薬を使用しました。この薬、JHU083 は、体内の細胞が活性薬に変換するプロドラッグと呼ばれる分子の一種です。

具体的には、JHU083 は腫瘍内でのみ活性グルタミン阻害形態に変換できるため、体の他の部分での有害な副作用を防ぐことができます。研究によると、この薬は皮膚がん、結腸がん、血液がん、脳がん、および治療が難しい乳がんの動物の腫瘍を縮小し、がんの広がりを抑え、生存率を高めることが示されています。

「バーバラ・スラッシャーと彼女のチームは、この薬の化学を変えて、不活性状態で体中を循環し、がん細胞に入ったときにのみ活性化するようにしました」とザリフは説明します。「活性型はがん細胞でのみ放出されるため、投与量を減らすことができ、副作用のリスクをさらに減らすことができます。」

ザリフと同僚は、JHU083 がマウスの前立腺および膀胱腫瘍におけるグルタミンの使用を阻害し、腫瘍の成長を抑制し、腫瘍細胞を死滅させることを示しました。また、免疫抑制マクロファージを免疫刺激マクロファージに再プログラムしました。マクロファージ自体が腫瘍細胞を破壊し始めました。また、T 細胞とナチュラル キラー細胞を腫瘍に引き寄せる働きもしました。

腫瘍内の T 細胞活性化を高めるチェックポイント阻害剤と呼ばれる免疫療法を追加しても、JHU083 の効果は高まりませんでした。これは、JHU083 で治療した腫瘍にはすでに多くの抗腫瘍免疫活性があったためである可能性が高いと、ザリフ氏は説明しました。

「JHU083 は、免疫抑制マクロファージと T 細胞が少なすぎる腫瘍に対する有望な抗がん療法となる可能性があります」と同氏は言います。「チェックポイント阻害剤に反応しない腫瘍に対する有望な治療法となる可能性もあります。」

ザリフ氏は、ジョンズ ホプキンス大学の同僚と協力して、治療が難しい前立腺がんまたは膀胱がんの患者を対象に、腫瘍を縮小させ転移を防ぐかどうかをテストする臨床試験を開始する予定です。また、JHU083 を他の治療法と組み合わせることで、腫瘍に対する有効性が向上するかどうかの研究も継続したいと考えています。

この研究は、Cancer Immunology Research に掲載されました。