マクロファージを再プログラムし、前立腺腫瘍と膀胱腫瘍の増殖を抑制する薬剤

ジョンズ・ホプキンス大学キンメルがんセンター、ブルームバーグ・キンメルがん免疫療法研究所、およびジョンズ・ホプキンス大学医薬品発見研究グループの科学者らによる発見によれば、抗腫瘍活性を高めるために免疫細胞を再プログラム化する新しい治療法が、マウスの治療が難しい前立腺がんおよび膀胱がんの縮小に役立ったという。

免疫システムが腫瘍を認識し、攻撃するのを助ける免疫療法は、多くの種類のがん治療に革命をもたらしました。しかし、腫瘍を殺傷するT細胞の産生と活性化を促進するこれらの治療法は、悪性度の高い前立腺がんや膀胱がんには効果がありませんでした。

腫瘍学の分野では、免疫療法がこれらのがんに効果を発揮しない理由とその改善方法を解明するために、長年研究が進められてきました。本研究の筆頭著者であるジョンズ・ホプキンス大学腫瘍学教授のジェラニ・ザリフ博士らは、マクロファージと呼ばれる免疫細胞がその原因ではないかと推測しました。特定の状況下では、マクロファージは腫瘍の増殖を助け、T細胞の活動を抑制し、がんに対する免疫反応を弱めます。

「私たちの研究の焦点は、免疫抑制性の腫瘍関連マクロファージを、抗腫瘍反応を刺激する免疫細胞に再プログラムし、免疫療法やその他の標準的な癌治療に対する治療反応を改善することです」とザリフ氏は言う。

免疫抑制性マクロファージは、アミノ酸であるグルタミンに依存しています。ザリフ氏らは以前、単球と呼ばれるマクロファージ前駆細胞をグルタミンを含まない実験室で培養すると、免疫活性化マクロファージへと分化することを示しました。一方、単球をグルタミン存在下で培養すると、免疫抑制性マクロファージへと分化します。

ザリフ氏と彼のチームは、免疫細胞によるグルタミンへのアクセスを阻害する薬剤が、マクロファージのバランスを免疫刺激型へと移行させ、腫瘍の縮小に役立つという仮説を立てました。研究では、腫瘍からグルタミンを奪う6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン（DON）と呼ばれる薬剤が、グルタミンに依存して増殖する腫瘍を縮小させることが示されています。しかし、この薬剤のがん治療薬としての開発は、消化管毒性と有害な副作用のために数十年前に中止されました。

代わりに、ザリフ氏は、ジョンズホプキンス大学創薬研究グループのディレクターであるバーバラ・スラッシャー博士と、ブルームバーグ・キンメルがん免疫療法研究所の元副所長であるジョナサン・パウエル医師が共同で開発した実験的なグルタミン遮断薬を使用しました。この薬剤（JHU083）は、体内の細胞によって活性薬剤へと変換されるプロドラッグと呼ばれる分子の一種です。

具体的には、JHU083は腫瘍内でのみ活性型グルタミン阻害薬へと変換され、体内の他の部位への有害な副作用を防ぎます。研究によると、この薬剤は皮膚がん、大腸がん、血液がん、脳がん、そして一部の治療困難な乳がんを患う動物において、腫瘍を縮小させ、がんの転移を抑制し、生存率を向上させることが示されています。

「バーバラ・スラッシャーと彼女のチームは、薬剤の化学的性質を改変し、薬剤が体内を不活性状態で循環し、がん細胞に接触した時にのみ活性化するようにしました」とザリフ氏は説明する。「活性型はがん細胞内でのみ放出されるため、投与量を減らすことができ、副作用のリスクをさらに低減できます。」

ザリフ氏らは、JHU083がマウスの前立腺腫瘍および膀胱腫瘍におけるグルタミンの利用を阻害し、腫瘍の増殖を抑制し、腫瘍細胞を死滅させることを示した。また、JHU083は免疫抑制性マクロファージを免疫刺激性マクロファージへと再プログラム化した。マクロファージ自身が腫瘍細胞を破壊し始め、T細胞とナチュラルキラー細胞を腫瘍に誘導する役割も果たした。

腫瘍内のT細胞の活性化を促進するチェックポイント阻害剤と呼ばれる免疫療法を追加しても、JHU083の効果は増強されませんでした。ザリフ氏は、JHU083で治療された腫瘍は既に高い抗腫瘍免疫活性を有していたため、この現象が生じた可能性が高いと説明しました。

「JHU083は、免疫抑制性マクロファージとT細胞不足を伴う腫瘍に対する有望な抗がん治療薬となる可能性があります」と彼は述べています。「また、チェックポイント阻害剤に反応しない腫瘍にも有望な薬剤となる可能性があります。」

ザリフ氏は、ジョンズ・ホプキンス大学の同僚と協力し、治療困難な前立腺がんまたは膀胱がんの患者を対象にJHU083の臨床試験を開始し、腫瘍の縮小と転移の予防効果を検証する予定です。また、JHU083を他の治療法と併用することで、腫瘍に対する有効性が向上するかどうかについても引き続き研究を進めたいと考えています。

この研究はCancer Immunology Research誌に掲載されました。