アルツハイマー病を抗体で治療する方法を発見

研究者らは、二重特異性を持つ抗体を使ってアルツハイマー病を治療する方法を発見した。抗体分子の半分は脳と毛細血管の間のチェックポイントを迂回し、もう半分は脳のニューロンの死を引き起こすタンパク質に結合する。

バイオテクノロジー企業ジェネンテックの科学者たちは、血管を通して脳に侵入する方法を知っています。一見すると、問題はないように見えます。脳は規則的な毛細血管網を通して酸素と栄養を供給されているからです。しかし、100年以上も前に、生理学者たちは脳と循環器系の間に、いわゆる血液脳関門を発見しました。その機能は、脳内の生化学的恒常性を維持することです。つまり、ランダムな変化（例えば、血液のイオン組成やpHレベル）が脳の機能に影響を与えることがないようにし、他の器官系を制御する神経伝達物質が脳に侵入しないようにします。特に、脳は抗体や細菌毒素（もちろん細菌自体も）といったほとんどの巨大分子に対して閉ざされているためです。脳内の毛細血管壁の細胞は、極めてタイトジャンクションが密接しており、その他多くの機能によって、不要な侵入から脳を守っています。その結果、同じ抗体の濃度は、血流中の1000分の1以下になります。

しかし、多くの疾患の治療においては、薬剤を脳に届けることが重要です。そして、この薬剤が抗体のような大きなタンパク質である場合、治療効果は大幅に低下します。一方、人工抗体には多くの期待が寄せられており、アルツハイマー病の研究者もその一人です。この疾患は、ニューロン内にアミロイド塊、つまり不規則に詰まったタンパク質分子の「沈殿物」が形成され、神経細胞を破壊します。アルツハイマー病におけるアミロイド形成に関与するタンパク質の中で、βセクレターゼ1が最も有力視されており、治療の標的として最も多く選ばれています。

そこで研究者たちは、血液脳関門を突破するために、双方向抗体を作製しました。分子の一部はβセクレターゼという酵素を認識し、もう一方は血管壁に存在するタンパク質トランスフェリンを認識します。トランスフェリンは、鉄イオンを脳に流入させる受容体です。研究者たちの考えでは、抗体はトランスフェリンに結合し、それを脳へと送り込みます。こうして、いわば脳と循環器系の間の関門は「冷遇された」状態になったのです。

同時に、研究者たちは抗体そのものに関連する別の問題を解決する必要がありました。抗体が標的分子（抗原）に結合する強さは親和性と呼ばれます。通常、親和性が高いほど抗体の性能は高くなります。医学的観点から言えば、最も強く結合する抗体が最も効果的です。しかし、今回の場合、研究者たちは作製した抗体のトランスフェリンへの結合力を低下させる必要がありました。さもないと、抗体はキャリアに強く結合し、閾値で止まってしまいます。この戦略は功を奏しました。マウスを使った実験では、これらの抗体を投与したわずか1日後に、脳内のアミロイド形成タンパク質の量が47%減少したのです。

研究者らは、抗体は厳密に特異性と高い親和性を持つ必要がある、つまり1つの標的にのみ非常に強く結合する必要があるという規則に反する研究を行った。しかし、多重特異性を持ちながら弱い結合を示す抗体こそが、アルツハイマー病の治療だけでなく、がん治療にも役立つ可能性がある。がん細胞はその表面に抗体が認識できるタンパク質を持っているが、同じタンパク質は他の細胞でも産生されるため、がん細胞に対する抗体は健康な細胞も殺してしまうことがよくある。多重特異性抗体は、がん細胞に特徴的な表面タンパク質の組み合わせを認識でき、そのようなタンパク質のセットによって、抗体はがん細胞にのみ強く結合し、抗体が結合できない正常細胞には結合しないようになる。

競合企業の懐疑論者は、ジェネンテック社が開発した抗体は特異性が低いため、臨床使用には大量のヒトへの注入が必要となるため、臨床使用には至らないと主張している。しかし、著者らは、その必要はないと主張している。ジェネンテック社の抗体はマウスの抗体よりもはるかに長く持続し、実験動物に注入しなければならなかった過剰な量は、単に「マウス」システムの特異性によるものだ…

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