脳の非対称性に関与する重要なタンパク質を発見

新たな研究により、脳の左右の独特な違いの根底にある遺伝的メカニズムがより深く理解されるようになり、異常な脳の非対称性に関連する人間の疾患をより深く理解する道が開かれました。

Cachd1と呼ばれるタンパク質が、脳の左右両側における異なる神経構造と機能の確立に重要な役割を果たしていることを、ロンドン大学ロンドン校（UCL）、ウェルカム・サンガー研究所、オックスフォード大学の研究者らと共著者らが発見した。この研究はサイエンス誌に掲載されている。

研究者らはゼブラフィッシュを用いた遺伝子実験により、Cachd1遺伝子が変異すると、脳の右側が正常な非対称発達を失い、左側の鏡像となることを発見した。この障害は神経接続の異常を引き起こし、脳機能に影響を及ぼす。

この発見は、ヒトを含む多くの動物種で観察される現象である脳の非対称性の根底にある遺伝学的メカニズムに光を当てるものです。これらのプロセスを理解することで、統合失調症、アルツハイマー病、自閉症スペクトラム症など、脳の非対称性が破綻するヒトの疾患に対する理解が深まる可能性があります。

人間の脳の左右半球は解剖学的に鏡像関係にあるにもかかわらず、機能的な違いがあり、神経接続や言語などの認知プロセスに影響を与えます。こうした神経回路の左右差がどのようにして生じるのかは、まだ十分に解明されていません。

研究者らは、透明な胚を持つことから脳の発達を研究するためのモデル生物としてよく知られているゼブラフィッシュを使用して、Cachd1 が脳の非対称性にどのような影響を与えるかの研究に着手しました。

研究チームは、Cachd1が変異すると、脳の手綱核と呼ばれる領域が正常な左右の区別を失うことを発見した。右側のニューロンは左側のニューロンと類似し、手綱核における神経接続が阻害され、その機能に影響を及ぼす可能性がある。

モルフォリノを用いたcachd1のノックダウンは左右対称性をもたらす。(AB) 受精後4日目の、非注入野生型およびcachd1モルフォリノ注入幼虫の背側像。非対称背側手綱マーカーkctd12.1に対するアンチセンスリボプローブを用いた全載in situハイブリダイゼーション後。(C) cachd1転写産物の半定量RT-PCR。出典：Science (2024). DOI: 10.1126/science.ade6970

タンパク質結合実験により、Cachd1 が、最も集中的に研究されている細胞コミュニケーション経路の 1 つである Wnt シグナル伝達経路を介して細胞が通信できるようにする 2 つの受容体に結合することが示されました。この経路は、初期発達、幹細胞の形成、および多くの疾患において重要な役割を果たします。

さらに、Cachd1の作用は脳の右側に特異的であるように思われ、左側におけるその活動を制限する未知の阻害因子が存在することを示唆しています。詳細はまだ明らかになっていませんが、データは、Cachd1が右側の細胞間コミュニケーションを特異的に制御することにより、発達中の脳の左右の区別を確立する上で重要な役割を果たしていることを強く示唆しています。

今後の研究では、Cachd1 が Wnt 経路に関連する他の重要な機能を持っているかどうかが調べられる予定です。

「これは、学際的なアプローチから大きな恩恵を受けた、高度な共同プロジェクトでした。遺伝学、生化学、構造生物学が融合し、脳の左右非対称性の形成をより深く理解し、健康と病気に多様な役割を果たす重要なシグナル伝達経路の新しい構成要素を特定することができました」と、本研究の共著者であり、元ウェルカム・サンガー研究所の博士課程学生で、現在はUCL細胞発生生物学部に所属するガレス・パウエル博士は述べている。

「様々な研究分野とスキルを持つ、様々な研究機関から集まった多くの優秀な人材が結集した、高度に協力的な研究成果の発表を大変嬉しく思います。チーム一丸となって、Wntシグナル伝達経路と脳非対称性の発達に関する刺激的な新発見を実現することができました」と、本研究の筆頭著者であり、UCL細胞発生生物学部のスティーブ・ウィルソン教授は述べています。