関節内の免疫「ハブ」：関節リウマチの炎症を支える細胞の源を発見

関節リウマチ（RA）患者の関節には、免疫システムのミニ「コミュニケーションハブ」とも言える三次リンパ組織（TLS）が発見されました。そこでは、同じT細胞集団が実際に「自己複製」し、炎症細胞に新たな攻撃ユニットを供給しています。京都大学の研究者たちは、いわゆる末梢ヘルパーT細胞（Tph）が2つの状態で存在することを明らかにしました。幹様TphはTLS内に存在し、B細胞とコミュニケーションを取り、子孫を産みます。その一部はエフェクターTphとして体外に「放出」され、組織内の炎症の炎を燃え続けさせます。これは、治療にもかかわらず一部の患者で炎症が持続する理由を説明できるかもしれません。

背景

関節リウマチ（RA）は、関節滑膜の慢性自己免疫炎症です。最新の分子標的薬（抗TNF阻害薬、抗IL-6阻害薬、JAK阻害薬、B細胞療法）を用いても、一部の患者では局所的な炎症、びらん、疼痛が「くすぶっている」状態が続きます。これは、組織が免疫応答を自己維持するメカニズムを有しており、全身療法では必ずしも抑制されないことを示唆しています。

これらのメカニズムの一つは、滑膜に存在する「一時的なリンパ節」とも言える三次リンパ組織（TLS）であると考えられています。TLS内には、T細胞、B細胞、樹状細胞、濾胞構造が共存し、抗原提示、B細胞の成熟、そして自己抗体の産生が起こります。こうした「コミュニケーションノード」において、少数ながらも影響力のあるT細胞集団が生存し、再生することが可能なのです。

近年、末梢Tヘルパー（Tph）に注目が集まっています。これはCD4⁺細胞であり、典型的な濾胞性Tfhとは異なり、濾胞外で活動しながらもB細胞を強力に補助し、自己抗体反応を促進する働きをします。TphはRAの滑膜で発見され、疾患活動性と関連付けられていますが、重要な疑問が残っています。Tphには異なる役割を持つサブポピュレーションが存在するのか、組織内の正確な局在はどこにあるのか、B細胞とどのように相互作用するのか、そして何がTphの「コンベアベルト」を維持しているのか、といった疑問です。

こうした疑問への答えは、単一細胞技術（scRNA-seq）と空間トランスクリプトミクスによって可能になりました。これらの技術により、細胞の「パスポート」（どの遺伝子を発現しているか）と組織座標（どの細胞と隣接しているか、どのようなシグナルを受けているか）を同時に特定することが可能になりました。これは特にRAにおいて重要です。RAはネットワーク現象であり、細胞の種類とその微小ニッチを結び付けることでのみ理解できるからです。

このような文脈において、TphがTLSにおける「体幹のような」予備状態から組織内の「エフェクター前線」に至るまでの状態階層性を有しているかどうか、そして治療によって持続性炎症の帰結（出力におけるサイトカイン）ではなく、その発生源、すなわちTphが再生されB細胞を誘導するニッチを標的とすることが可能かどうかを明らかにすることが重要である。このような「標的」ロジックは、TLSおよびTphサブセットの存在／活性に基づく患者のより正確な層別化、そして炎症の「工場」そのものを停止させ、その産物を単に消滅させるだけでなく、新たな併用治療戦略への道を開くであろう。

科学者の見方

研究チームは、炎症を起こした関節の組織とRA患者の血液を「マルチオミクス」アプローチを用いて解析しました。マルチオミクスとは、単一細胞RNAシーケンシング、空間トランスクリプトミクス（細胞が組織内のどこに位置しているか、そして誰と隣接しているか）、そしてT細胞とB細胞の機能的共培養です。このプロファイルにより、細胞の種類を記述するだけでなく、関節内での細胞間の相互作用のシナリオを再構築することが可能になります。この研究成果は、Science Immunology誌に掲載されています。

• Tphの2つの側面：
  • 幹型Tph - 自己複製の兆候を示すゆっくりと分裂する「貯蔵庫」で、TLS内に局在し、B細胞と密接に接触します。
  • エフェクターTph - より「焼夷的な」細胞で、TLSの外に出てマクロファージや細胞傷害性T細胞と相互作用し、炎症を促進します。
• 発生源の所在: 空間トランスクリプトミクスにより、幹様 Tph が TLS に集中していることが示され、実験室で B 細胞と共培養すると、エフェクター Tph に成熟し、同時に B 細胞自体が活性化されます。
• これが重要である理由: 体幹のようなプールからのエフェクター Tph の継続的な「再充電」は、治療中でも炎症が持続することを説明し、結果ではなく原因への打撃という新たな介入のポイントを概説します。

これは今日の RA の理解にどのような変化をもたらすのでしょうか?

関節リウマチは、単一細胞ではなく、ネットワークの疾患です。近年、稀ではあるものの影響力のあるTph（PD-1^hi、より一般的にはCXCR5^-）という集団に注目が集まっています。この集団はこれまで滑膜に存在し、B細胞の活性化と抗体産生と関連付けられてきました。今回の新たな研究は重要な知見を加えています。すべてのTphが同じではなく、「ハブ」に存在する幹のようなTphが、一部の患者における問題の根本原因となっている可能性があるのです。

• 臨床的論理:
  • TLS の幹様 Tph ニッチがオフになるか「非活性化」されると、エフェクター Tph の流れが枯渇し、炎症が持続しにくくなります。
  • TLS および幹様 Tph の存在/活性を反映するマーカーは、予後と治療への反応の指標となります。
  • これにより、全身バイオマーカーと症状が改善し、関節の局所活動が「くすぶっている」不完全寛解の現象が説明されます。

主な結果

• 関節には「免疫ハブ」と呼ばれるものがあります。これはリンパ節ではなく、炎症組織の中に一時的に存在するリンパ組織で、細胞が学習して増殖する場所です。そこにTphの「貯蔵庫」が存在します。
• 「工場」と「前線」があります。ハブの内側には幹様Tph+ B細胞の「工場」があり、外側にはエフェクターTphがマクロファージやキラーT細胞との炎症性パートナーシップを調整する「前線」があります。
• この二分法こそが炎症の持続性の原因です。工場が存続する限り、前線は増援なしには立ち去らないでしょう。つまり、「発生源」への治療がより効果的である可能性があるのです。

これが治療にどのような影響を与えるか

今日のRA治療薬は強力です。TNF阻害薬、IL-6阻害薬、JAK阻害薬、B細胞戦略などです。しかし、患者の30%では効果が不十分です。これはおそらく、TLSと幹細胞様Tphがカスケードを再開させるためでしょう。新たなデータは、開発の方向性を示唆しています。

• ニッチ内のポイントターゲット:
  • T 細胞と B 細胞を TLS に維持するシグナル。
  • 幹様 Tph の自己複製因子。
  • エフェクター Tph への分化を誘発する「Tph↔B 細胞」軸。
• 診断と層別化:
  •「反応不良」のバイオマーカーとしての滑膜のTLSの視覚化/組織学。
  •生検におけるTphの状態をモニタリングするための単一細胞および空間パネル。
  •治療方針を選択するための循環Tphと臨床的特徴の組み合わせ。
• 既存薬との併用：Tphの「工場」を抑制することで、既存薬の効果を高め、増量の必要性を軽減できる可能性があります。（この方向性には臨床試験が必要です。）

背景: Tph はどこから来たのでしょうか。また、なぜこれほど注目されているのでしょうか。

濾胞性Tfhに加えて「濾胞外」B細胞ヘルパーが存在するという考えは、2010年代にRAの滑膜において、典型的なTfhマーカーを持たないCXCL13産生CD4細胞が発見された際に具体化しました。これらは末梢ヘルパーT細胞（Tph）と呼ばれていました。現在、Tphは疾患活動性、血清陽性率、滑膜炎の重症度と関連付けられており、「近接する」表現型はRAの肺やその他の組織に見られます。今回の新たな研究は、Tph内に階層構造を追加し、特定の微小部位（TLS）と結び付けています。

重要な免責事項

• これは人間の組織と実験室での共培養に関する研究であり、標的の因果関係と「治療効果」は臨床ではまだ証明されていません。
• TLS は不均一です。シナリオによっては治療への反応に関連し、他のシナリオでは治療の欠如に関連しているため、細かい層別化が必要です。
• 単一細胞法と空間法はまだ利用可能範囲が限られていますが、急速に安価になり、臨床センターに導入されつつあります。

次は何？

• 幹のような Tph プールが異なる薬物クラスに応じて変化するかどうか、またそれが治療結果を予測するかどうかをテストします。
• 分子阻害剤から滑膜への局所送達まで、「TLS を標的とした」介入を開発する。
• 日常的なリウマチ学で利用しやすい検査（Tph/TLS マーカーパネル）を作成し、「新しい戦略の候補者」の選択に何年も待つ必要がなくなります。

出典：Masuo Y. et al. 「関節リウマチにおいて、幹様ヘルパーT細胞とエフェクター末梢ヘルパーT細胞はそれぞれ異なるサブセットを構成する」 Science Immunology、2025年8月15日DOI: 10.1126/sciimmunol.adt3955