父親の腸内細菌叢が次世代に影響する

ローマの欧州分子生物学研究所（EMBL）のハケット氏のグループによる研究では、オスのマウスの腸内細菌叢を乱すと、将来生まれた子孫の病気のリスクが上昇することが判明した。

腸内マイクロバイオームは、消化管に生息する微生物群集です。宿主の代謝や環境への反応に重要な酵素、代謝産物、その他の分子の生成を担っています。

したがって、バランスの取れた腸内マイクロバイオームは哺乳類の健康にとって重要であり、免疫系と内分泌系の調節に役立ちます。これはひいては、全身の組織の生理機能に影響を与えます。しかし、腸内マイクロバイオームが宿主の生殖機能に及ぼす影響や、父親のマイクロバイオームの変化が子孫の健康に影響を与えるかどうかについては、ほとんど分かっていませんでした。

ローマのEMBL（欧州科学研究所）のハケット氏のグループは、ハイデルベルクのEMBLのボルク氏とツィンメルマン氏のグループと共同で、この疑問に答えようと試みました。Nature誌に掲載された研究結果によると、雄マウスの腸内細菌叢を破壊すると、その子孫が低出生体重で生まれる可能性が高まり、早期死亡のリスクも高まることが示されました。

情報を次世代に伝える

腸内マイクロバイオームが雄の生殖とその子孫に与える影響を研究するため、研究者らは、血流に入らない一般的な抗生物質を雄マウスに投与することで、腸内微生物叢の組成を変化させました。これにより、腸内微生物生態系のバランスが崩れる「ディスバイオシス」と呼ばれる状態が引き起こされます。

研究者たちはその後、重要な精巣代謝物の組成の変化を分析しました。その結果、オスマウスの腸内細菌叢の乱れが、精巣生理機能だけでなく、代謝物の組成やホルモンシグナル伝達にも影響を及ぼすことがわかりました。この影響の少なくとも一部は、腸内細菌叢の乱れを誘発されたオスの血中および精巣における主要ホルモンであるレプチン濃度の変化によるものでした。

これらの観察結果は、哺乳類には腸、腸内細菌叢、生殖細胞系列の間の重要なつながりである「腸内生殖細胞系列軸」があることを示唆している。

この「腸内生殖系列軸」が遺伝率に及ぼす重要性を理解するため、研究者たちは、未治療の雄と未治療の雌を交配させた。その結果、腸内細菌叢に異常のある父親から生まれた仔は、出生体重が有意に低く、出生後の死亡率も上昇した。抗生物質の様々な組み合わせ、および腸内細菌叢を異常に悪化させる下剤（腸内細菌叢を乱すものでもある）による治療は、仔に同様の影響を及ぼした。

重要なのは、この効果は可逆的であるということです。抗生物質の投与を中止すると、父親のマイクロバイオームは回復します。マイクロバイオームが回復したマウスを未治療の雌マウスと交配させると、その子孫は正常体重で生まれ、正常に発育します。

「正常なマイクロバイオームが回復した後、世代間影響は消失したことがわかりました。これは、世代間影響を引き起こす可能性のある腸内マイクロバイオームの変化は、将来の父親において予防できることを意味します」と、この研究に参加したEMBLハイデルベルク所長のペール・ボルク氏は述べています。

「次のステップは、抗生物質を含む薬物などのさまざまな環境要因が父親の生殖細胞系列、ひいては胚の発育にどのように影響するかを詳細に理解することです。」

論文の筆頭著者で、ハケット研究室の元博士研究員で、現在はドイツ・フライブルクのマックス・プランク免疫学・エピジェネティクス研究所のグループリーダーを務めるアイレ・デンボバ氏は、「この研究は、腸内細菌叢を宿主と環境の相互作用の架け橋とみなし、複雑な生態系における世代間の健康リスクを評価するための十分な原因モデルを作成することで、環境が父親に与える影響を理解したいという願望から生まれた」と付け加えた。

妊娠中の疾患リスクに対する父親の影響

ハケット氏らの研究チームは、血管新生不全や成長遅延といった胎盤の欠陥が、腸内細菌叢の異常を持つ雄の妊娠でより多く見られることを明らかにした。欠陥胎盤は、ヒトによく見られる妊娠合併症である妊娠中毒症の兆候を示していた。妊娠中毒症は、胎児の成長不良につながり、その後の人生における様々な疾患のリスク要因となる。

「私たちの研究は、哺乳類において腸内細菌叢と生殖器系の間にコミュニケーションチャネルが存在することを証明しました。さらに、妊娠中の父親におけるこれらのシグナルを阻害する環境要因は、胎盤の発達を変化させ、子孫の健康に悪影響を与えるリスクを高めます」と、本研究プロジェクトのコーディネーターであり、EMBLローマグループのリーダーであるジェイミー・ハケット氏は述べています。

「これは、マウスの場合、受胎直前の父親の環境が遺伝的継承とは無関係に子孫の特徴に影響を与える可能性があることを意味している。」

「同時に、この効果は1世代でのみ発生することが判明しました。これらの効果がどれほど広範囲に及ぶのか、そして人間にも関連があるのかどうかを調べるには、さらなる研究が必要であることを強調しなければなりません。マウスの研究結果を人間に適用する際には、考慮すべき固有の違いがあります。」

ハケット氏はさらにこう述べた。「しかし、西洋文化では腸内細菌叢を乱すことが知られている食事療法や抗生物質の摂取が広く行われていることを考えると、父親の世代間影響とそれが妊娠の結果や人口の疾病リスクにどのように影響するかについて、より詳しく調べることが重要だ。」