老化と心臓病における腸内細菌叢の重要な役割を明らかにする研究結果

Nature Medicineに最近発表された研究で、中国の科学者グループが、代謝と年齢に関連する腸内微生物叢の特徴を調査し、代謝、年齢、および長期的な心血管疾患リスクの関係をより深く理解するために、21の代謝パラメータに基づいて代謝多重疾患クラスターの前向き分析を実施しました。

心血管疾患は世界における死亡原因の第1位であり、代謝疾患と加齢も密接に関連しており、心血管疾患のリスクを著しく高めると考えられています。代謝疾患は加齢とともに複雑化し、罹患率も増加します。高齢者では、心血管疾患は通常、多重疾患を抱えた状態で発症します。

様々な集団における腸内マイクロバイオームの多様性と老化パターンの関連性に関するエビデンスの増加は、腸内マイクロバイオームが免疫と代謝を結びつけ、加齢に伴う変化を起こし、健康的な老化の基盤となっている可能性を示唆しています。研究では、腸内マイクロバイオームにおけるバクテロイデス属細菌の多様性の低さと、固有の分類群の多様性の増加が健康的な老化と関連していることが示されています。しかし、腸内マイクロバイオーム、代謝、そして年齢の相互作用パターン、そしてこれらの相互作用が心血管の健康にどの程度影響するかは、依然として不明です。

本研究では、研究者らはまず特定の代謝パラメータに基づいて多重疾患クラスターを定義し、次に年齢と関連する腸内マイクロバイオームシグネチャーとこれらの多重疾患クラスターを解析しました。さらに、腸内マイクロバイオームシグネチャーの変動と年齢と関連する55種の微生物種に基づいて微生物年齢の概念を定義し、これを用いて特定の多重疾患クラスターにおける腸内マイクロバイオーム構成と微生物年齢の役割を明らかにしました。

初期コホートには40歳から93歳までの成人が含まれていました。人口統計学的特性、病歴、代謝変数、そしてアルコール摂取量、喫煙、身体活動といったライフスタイル要因に関するデータは、2010年と2014年に収集されました。追跡データには、心血管疾患の発症に関する情報が含まれていました。検証コホートとして、イスラエル、オランダ、フランス、ドイツ、米国、英国の4つの糞便メタゲノムデータセットが使用されました。

21の代謝パラメータから構築された代謝性多疾患クラスターは、心血管疾患の発症リスクと関連していた。これらのパラメータには、体重、身長、ウエスト周囲径、高密度リポタンパク質（HDL-C）および低密度リポタンパク質（LDL-C）、アポリポタンパク質A-1、総コレステロール、空腹時インスリン値、アポリポタンパク質B、γ-グルタミルトランスフェラーゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ、耐糖能、尿酸、トリグリセリド、ヘモグロビンA1c、および空腹時血糖値が含まれていた。

これらのパラメータに基づいて、健康な代謝プロファイルのほか、HDL-C およびアポリポタンパク質 A1 が低い、LDL-C、アポリポタンパク質 B、総コレステロールが高い、インスリン抵抗性、肥満、肝酵素の上昇、高血糖などの 5 つの代謝性多疾患クラスターが特定されました。

参加者全員から便サンプルを採取し、抽出したDNAを用いてメタゲノムシーケンシングを実施しました。メタゲノムデータは、元のコホートのメタゲノムプロファイリングに使用されました。

参加者は2つの年齢グループ（60歳未満と60歳以上）に分けられ、4つの不健康な多疾患クラスターと健康な代謝プロファイルクラスターを比較し、CVDリスク比が算出されました。また、若年層と高齢層のCVDリスク比も算出されました。

腸内マイクロバイオームに対する環境因子と宿主因子の影響を評価し、腸内マイクロバイオームの独自性と多様性の指標を算出しました。さらに、腸内マイクロバイオームの年齢および代謝に関連する特徴を検討し、代謝、微生物年齢、および心血管疾患リスクとの関連性を明らかにしました。

結果は、健康な代謝プロファイルのクラスターと比較して、高血糖クラスターと肥満クラスターは、11.1年間でそれぞれ117%と75%高い心血管疾患リスクを示したことを示しました。これらの結果は検証コホートで確認されました。

さらに、糞便メタゲノムデータは、腸内マイクロバイオームの構成が年齢と多重疾患クラスターの両方と関連していることを示しました。60歳以上の人では、高血糖および肥満クラスターに関連する心血管疾患のリスク増加は、性別、年齢、食事要因、またはライフスタイルに関係なく、微生物年齢が高い人ほど高く、微生物年齢が低い人ほど低かったです。

プレボテラ属菌の減少を特徴とする微生物年齢の若返りは、薬剤使用、食事要因、教育水準、性別、年齢、ライフスタイルとは無関係に、不健康な代謝クラスターの高齢者におけるCVDリスクの減少と関連していた。

本研究では、バクテロイデス属細菌の顕著な減少や、腸内細菌科や連鎖球菌などの通性嫌気性細菌の多様性と多様性の増加など、加齢に伴う腸内マイクロバイオームの特徴的な変化が明らかになりました。炎症誘発経路の増加と微生物の老化パターンは、加齢に伴う免疫力、消化力、生理機能の低下と関連していると考えられます。

結論として、本研究では、腸内マイクロバイオームの構成と多様性、年齢、代謝との相互作用、そして心血管疾患リスクとの関連性を検証しました。腸内マイクロバイオームの構成は、年齢および代謝性多疾患パラメータと関連していることが明らかになりました。

さらに、腸内微生物叢の種の構成に基づくと、微生物年齢が若いと代謝機能障害に関連する心血管疾患のリスクが軽減されることがわかり、腸内微生物叢が代謝機能障害のある高齢者の心血管の健康を調整していることを示唆しています。