腸のための「生きた薬」：エンジニアがプロバイオティクスをスマートバイオマテリアルに変えて炎症性腸疾患（IBD）と闘う

潰瘍性大腸炎とクローン病の治療は増加傾向にありますが、正確で、穏やかで、かつ持続性のある安全な「特効薬」はこれまで存在しませんでした。Theranostics誌に掲載された新たなレビューでは、人工プロバイオティクスが候補の一つとして挙げられています。これは、スマートシェルに「パッケージング」された、あるいは遺伝子操作によって抗炎症分子を分泌し粘膜バリアを修復するように設計された生きた微生物です。著者らは、炎症に反応するハイドロゲルから治療用タンパク質を送達する細菌まで、数十種類のアプローチを体系化し、炎症性腸疾患（IBD）患者にとっての実用的なシナリオへと慎重に絞り込んでいます。

研究の背景

GBDは、世界中で680万人以上が炎症性腸疾患（IBD）に罹患していると推定しており、急速な都市化が進む国々では罹患率が上昇し続けています。これは医療システムに負担をかけており、より安全で利便性の高い長期治療法の開発が急務となっています。

• 標準治療とその限界。現在、薬物療法の「柱」となっているのは、5-ASA、GCS、免疫調節薬、生物学的製剤（抗TNF阻害薬、抗インテグリン阻害薬、抗IL-12/23阻害薬）、そしてJAK阻害薬です。しかし、一部の患者は導入療法に反応せず、多くの患者は反応の消失を経験し、全身性の副作用と費用は依然として問題となっています。そのため、局所作用型でより穏やかなアプローチが求められています。
• なぜ腸内細菌叢とバリアの「修復」に注目するのか？炎症性腸疾患（IBD）では、腸内細菌叢の乱れ、粘液と上皮のタイトジャンクションの破壊、TLR/NF-κBの過剰活性化、そして酸化ストレスが観察されます。そこで、バリアを修復し、免疫反応を調整し、微生物組成を是正する治療法が考えられます。これは、適切に設計されたプロバイオティクスが実現できる可能性のあるものです。
• 生きた細菌を送達することの難しさ。口腔腸管は、酸、胆汁酸塩、酵素、粘液層、免疫トラップといった過酷な環境です。保護がなければ、「生きた」細菌は死滅するか、必要な量が結腸に到達しません。そのため、pHや胆汁に耐性があり、炎症部位で正確に開口するスマートキャリアが必要です。
• 材料と合成生物学がもたらすもの。現代のアプローチは以下を組み合わせたもの：
  • 炎症時に「開く」ハイドロゲルおよびカプセル（アルギン酸塩、ペクチン、HA、キトサン）（ROS / NO / H₂Sに敏感なものを含む）
  • 粘膜への接着性を高めるための表面改質。
  • IL-10、抗TNF因子、抗酸化酵素などを合成する遺伝子調整された菌株（大腸菌ニッスル、ラクトバチルス/ラクトコッカス）。
  • 複合プラットフォーム - 細菌 + ナノ粒子/薬剤。これらの方向性はTheranosticsレビューで体系化されています。
• 「生バイオ製剤」に関する規制枠組み。臨床応用は、安定性、製造の標準化、そしてバイオセーフティ（遺伝子「スイッチ」、コロニー形成制御）に重点を置いています。このような生バイオ医薬品（LBP）については、FDAは研究初期段階におけるCMC情報に関する別途の勧告を発行しており、これは株の品質とトレーサビリティに関する要件を規定しています。
• このレビューの利点は何でしょうか？材料科学と合成生物学における多様な進歩を統合し、実用的な分野マップを作成します。人工プロバイオティクスの作用機序、炎症性腸疾患（IBD）の動物モデルで既に効果を発揮しているキャリア、患者への移行を阻害しているボトルネック（投与量、定着期間、安全性）などを明らかにします。これにより、今後の前臨床研究および臨床研究の課題が明確になります。

なぜこれが重要なのでしょうか?

従来の炎症性腸疾患（IBD）治療レジメン（5-ASA、ステロイド、抗TNF阻害薬、JAK阻害薬）は、すべての人に効果があるわけではなく、全身的な副作用を引き起こすことも少なくありません。人工的に作られたプロバイオティクスは、局所的で穏やか、そして長期的な治療効果を約束します。細菌が炎症部位に定着し、その場で作用し、炎症マーカーが上昇した際に「オンデマンド」で作用します。

「生きた材料」が腸を癒す仕組み

このレビューでは、4 つの主要な作用機序が特定されています。

• 免疫調節 - 抗炎症性サイトカインとTregへの反応をシフトし、TLR/NF-κBシグナル伝達を弱めます。
• 抗酸化作用 - NRF2経路の活性化と炎症巣におけるROSの中和。
• バリア修復 - タイトジャンクションを強化し、ムチンと短鎖脂肪酸 (SCFA) の生成を刺激します。
• 微生物叢の制御 - バクテリシンによる病原体の抑制と接着競争による病原体の排除。

エンジニアリング戦略：「甲羅」から遺伝子チューニングまで

1) スマートシェルとキャリア。
プレバイオティクスとポリマーハイドロゲルは、細菌を胃の酸性環境から保護し、結腸内でのみ放出します。NO、ROS、H₂Sといった炎症分子を「感知」し、治療が必要な部位に正確に作用するシステムもあります。アルギン酸、ヒアルロン酸、ペクチン、キトサン、繊維状マトリックス、さらには3Dプリント構造も用いられます。

2) 表面改質。
多糖類と接着ペプチド（双直交結合）を細菌に「縫い付け」、反応性ナノコーティングを施すことで、細菌の生存率、粘膜への標的接着、そして有用な代謝産物の送達が向上します。

3) 遺伝子工学。
菌株（多くの場合、大腸菌Nissle 1917、ラクトバチルス/ラクトコッカス）は、IL-10、抗IL-1β/-TNF因子、抗酸化酵素、炎症センサー、そして酸化還元バランスを回復させる分子を合成するように設計されており、動物モデルでは既に大腸炎の活動性が低下していることが示されています。

4) 複合プラットフォーム。
「カプセル」の中にバクテリアとナノ粒子／薬剤を封入：これは、生薬療法と制御放出薬の効果を組み合わせたものです。多くの研究で、ヒアルロン酸コーティングにより、炎症を起こした粘膜に特異的に構造が誘導されることが示されています。

どちらがクリニックに近いですか

著者らは、市販の多菌株製品であるVSL#3®とLGG®を、製剤および送達（カプセル、マイクロカプセル、凍結乾燥）の参考として詳細に検討し、より「先進的な」エンジニアリングアセンブリと比較しています。その目的は、安定性と投与量に関して開発されたソリューションを、新世代の生体材料に応用することです。

まだ解決すべき問題

• 安定性と投与量: 生存率を維持し、コロニー形成を制御し、投与ごとに再現性のある投与量を確保します。
• 正確性と安全性。水平遺伝子伝播、予測不可能な免疫効果、そして腸内細菌叢の異常を排除します。
• 製造と規制。生バイオ医薬品（LBP）に関するスケーラブルな「クリーン」プロセスとコンプライアンス。これらがなければ、臨床応用は遅れるでしょう。本レビューでは、培養基準、株の追跡、「安全スイッチ」といった具体的な対策が提案されています。

この分野はどこに向かっているのでしょうか?

トレンドは明確です。栄養補助食品のようなプロバイオティクスから、材料と合成生物学を基盤とした合理的に設計された「生きた薬」への移行です。患者のマイクロバイオータに合わせたパーソナライズされたカクテル、炎症が悪化した時にのみ治療効果を発揮するセンサー株、そして数ヶ月間寛解状態を維持できる「細菌キャリア＋薬剤」プラットフォームなどが、近い将来に実現されるでしょう。

出典： Sang G. et al.炎症性腸疾患治療のためのプロバイオティクスベースのバイオマテリアルの開発. Theranostics. 2025;15(8):3289-3315. doi:10.7150/thno.103983