ビタミンK₂の新しい使い方：「チーズ」微生物が科学者にビタミンをより安価で環境に優しいものにする方法を教えた

ライス大学の研究チームは、ラクトコッカス・ラクティス（チーズやケフィアの原料として安全な乳酸菌）がビタミンK₂の前駆体を過剰に生成することを頑なに拒否する理由と、その「制限因子を慎重に除去する方法」を解明しました。細胞は、キノンがエネルギー源として必要であることによる利点と、過剰になると酸化ストレスを引き起こすという毒性との間でバランスをとっていることが判明しました。科学者たちは超高感度バイオセンサーを組み立て、合成経路に「ワイヤーを差し込み」、数理モデルを接続しました。結論として、2つの「カーテン」が同時に干渉することが分かりました。1つは経路に組み込まれた調節機構、もう1つは最初の基質の欠如です。もう1つはDNA上の遺伝子の順序です。3つのノブを同時に調整すれば（基質→酵素→遺伝子の順序）、出力上限を上げることができます。この研究は、 2025年8月11日にmBio誌に掲載されました。

研究の背景

• なぜビタミンK₂は誰もが必要なのでしょうか？メナキノン（ビタミンK₂）は、血液凝固、骨の健康、そしておそらく血管の健康にも重要です。サプリメントの需要は高まっており、従来の化学合成は高価で環境に優しいとは言えません。論理的な解決策は、安全な食品細菌を用いた発酵によってK₂を製造することです。
• なぜラクトコッカス・ラクティスなのか？ GRAS認証を取得しており、乳製品業界の主力製品です。培養が容易で安全、そして既に食品に使用されていることから、この微生物をビタミンバイオファクトリーへと転換するのに最適な基盤となります。
• 本当の行き止まりはどこにあるのでしょうか？K₂生合成経路は反応性の高いキノン中間体を経由します。キノン中間体は細胞にとって必要不可欠な存在（エネルギー、電子伝達）である一方で、過剰になると毒性（酸化ストレス）を及ぼします。そのため、酵素を「微調整」したとしても、細胞自体が流量に制限を設けてしまうのです。
• 以前は何が欠けていたのか。
  • 不安定な中間代謝物の正確な測定 - 標準的な方法では「捕捉」することが困難です。
  • 低い出力の原因が経路の調節、最初の基質の不足、あるいは見落とされがちなオペロンの構造（DNA 上の遺伝子の順序）のいずれによるものかを理解します。
• この研究の目的：著者は以下のものを必要とした：
  1. 最終的に「滑りやすい」中間体を測定するための高感度バイオセンサーを作成する。
  2. カスケード全体のモデルを組み立てて、本当の「ボトルネック」がどこにあるかを見つけます。
  3. 3 つのノブ（基質の供給、主要な酵素のレベル、遺伝子の順序）が同時に放出にどのように影響するか、また、それらを同時に回すことで自然の上限を突破できるかどうかをテストします。
• 実用的な意味。微生物がどこで「自らの働きを鈍らせる」のかを正確に理解すれば、同じ資源でより多くのビタミンを生産する菌株を設計し、生産コストを削減し、環境にも優しいものにすることができます。これは、ビタミンから医薬品の前駆体に至るまで、「有用な」キノンが毒性を示す寸前にある他の経路にも役立ちます。

彼らは具体的に何をしたのでしょうか?

• 目に見えない中間生成物が捕捉されました。ビタミンK₂（メナキノン）のあらゆる形態を構成する前駆体は非常に不安定です。これを「見る」ために、別の細菌にカスタムバイオセンサーを作製しました。感度は数千倍に向上し、シンプルな実験装置で測定が可能になりました。
• 研究者たちは遺伝子を回転させ、モデルと比較しました。経路の主要な酵素のレベルを変化させ、前駆体の実際の放出量をモデルの予測と比較しました。モデルは基質が「無限」であると想定していましたが、結果は大きく乖離しました。開始時の枯渇を考慮する価値があり、予測は「合致」しました。つまり、酵素だけでなく、経路の原料にも遭遇しているということです。
• DNAの「構造」の役割が明らかになりました。酵素カスケードにおける遺伝子の順序さえも、不安定な中間生成物のレベルに影響を与えます。遺伝子の配列変化は顕著な変化をもたらしました。これは、進化においてゲノムの構造も調節因子として利用されていることを意味します。

簡単にまとめた主な調査結果

• L. lactisは、毒性を帯びることなく生存・増殖するのに十分な前駆物質を保持しています。基質が不足している場合、単に「酵素を加える」だけでは効果がありません。小麦粉を加えずにクッキーシートを増やすようなものです。
• 生産の「上限」は、経路の内部制御と供給源の可用性という2つの要素によって決まります。さらに、オペロン内の遺伝子の順序も影響します。3つのレベルを同時に調整することで、自然限界を超えることが可能になります。

なぜこれが必要なのでしょうか?

• ビタミンK₂は血液凝固、骨、そしておそらく血管の健康に重要です。現在、K₂は化学合成または原料からの抽出によって得られていますが、これは高価で環境に優しいとは言えません。安全な食品用細菌を改良することで、発酵によるK₂製造が可能になり、より安価で「環境に優しい」ものとなります。
• 合成経路の「ブレーキ」がどこにあるかを理解することは、生産者にとっての指針となります。同じ量の飼料と面積でより多くのビタミンを生産する菌株を作り出すことが可能になり、将来的には、製品内または腸内で直接 K₂ を合成するプロバイオティクスも可能になります（もちろん、厳格な規制下で）。

引用

• 「ビタミンを生成する微生物は栄養と医療を変革する可能性を秘めているが、まずはその内部にある『緊急用止水栓』を解読する必要がある」と共著者のキャロライン・アホ・フランクリン氏（ライス大学）は言う。
• 「基質の枯渇を考慮すると、モデルは最終的に実験と一致しました。つまり、基質がなくなると細胞は自然な上限に達するのです」とオレグ・イゴシン氏は付け加えた。

これが業界にとって何を意味するのか - ポイントごとに

• ツール：微細制御のためのバイオセンサーと、「ボトルネック」を正確に計算するモデルが追加されました。これにより、「設計→検証」サイクルが高速化されます。
• スケーリング戦略：一つの「スーパー酵素」を追いかけるのではなく、基質供給量 → 酵素レベル → 遺伝子配列という3つの要素を調整します。こうすることで、自然限界を突破する可能性が高まります。
• 耐容性: キノンに対する有益性と毒性のバランスの原則は、ビタミンから抗生物質に至るまで、他の微生物や経路にも適用されます。反応中間体が多すぎると、成長が低下します。

注意はどこにありますか?

これは、安全な食品用細菌と実験室環境に関する基礎研究です。ワークショップまでにはまだ課題が残っています。株の安定性、「機能性」製品の規制、スケールアップの経済性などです。しかし、ロードマップ、つまりどこに着手し、何を測定すべきかは既に存在しています。

まとめ

微生物からより多くのビタミンを生成するには、酵素に「ガスを与える」だけでは不十分です。燃料を供給し、適切な配線を組み立てることも重要です。mBioの研究は、基質、遺伝子、そして制御を微調整することで、ラクトコッカス・ラクティスをグリーンなK₂工場へと変換し、ビタミンをより安価でクリーンに製造する方法を示しています。

出典： Li S. et al. 「キノン生合成の成長への利点と毒性は、二重の調節機構と基質制限によってバランスが取られている」 、mBio、2025年8月11日。doi.org /10.1128 / mbio.00887-25。