妊娠と受精
最後に見直したもの: 06.07.2025
排卵
毎月、女性の卵巣の1つは、小さな液体で満たされた袋の中で、一定数の未成熟卵子を発育させ始めます。袋の中の1つが成熟を完了します。この「主席卵胞」は他の卵胞の成長を抑制し、他の卵胞は成長を停止して退化します。成熟した卵胞は破裂し、卵子を卵巣から放出します(排卵)。排卵は通常、次の月経の2週間前に起こります。
黄体の発達
排卵後、破裂した卵胞は黄体と呼ばれる組織へと発達し、そこからプロゲステロンとエストロゲンという2種類のホルモンが分泌されます。プロゲステロンは子宮内膜(子宮の内側の層)を厚くすることで、受精卵の着床を促します。
卵子の放出
卵子は放出され、卵管へと移動します。そこで少なくとも1つの精子が受精(卵子と精子、下記参照)するまで、卵管に留まります。卵子は排卵後24時間以内に受精する可能性があります。平均して、排卵と受精は最終月経から2週間後に起こります。
月経周期
精子が卵子を受精させなかった場合、卵子と黄体は退化し、高値だったホルモンレベルも消失します。そして子宮内膜の機能層が剥がれ落ち、月経出血を引き起こします。この周期が繰り返されます。
受精
精子が成熟した卵子に到達すると、受精します。精子が卵子に到達すると、卵子のタンパク質殻に変化が起こり、精子の進入ができなくなります。この時点で、性別を含む子どもの遺伝情報が決定されます。母親はX染色体のみ(母親=XX)を卵子に与えます。Y精子が卵子を受精すると子どもは男性(XY)となり、X精子が受精すると子どもは女性(XX)となります。
受精は、卵子と精子の核物質の単なる融合ではなく、複雑な生物学的プロセスの集合体です。卵母細胞は、放線冠と呼ばれる顆粒膜細胞に囲まれています。放線冠と卵母細胞の間には透明帯が形成され、そこには精子に対する特異的受容体が含まれ、多精子受精を防ぎ、受精卵が卵管を通って子宮へと確実に移動できるようにします。透明帯は、成長中の卵母細胞から分泌される糖タンパク質で構成されています。
減数分裂は排卵時に再開します。減数分裂の再開は排卵前のLHピーク後に観察されます。成熟卵母細胞における減数分裂は、核膜の消失、クロマチンの二価集合、そして染色体の分離を伴います。減数分裂は受精時の極体の放出によって終了します。正常な減数分裂の過程には、卵胞液中の高濃度のエストラジオールが必要です。
精細管内の男性生殖細胞は、有糸分裂の結果、一次精母細胞を形成し、これは女性の卵子と同様に数段階の成熟を経る。減数分裂の結果、染色体数の半分を含む二次精母細胞が形成される(23)。二次精母細胞は精子細胞に成熟し、それ以上分裂を経なくなると精子になる。成熟の一連の段階は精子形成周期と呼ばれる。ヒトでは、この周期は74日で完了し、未分化の精原細胞は高度に特殊化した精子となり、独立した運動が可能になり、卵子への侵入に必要な一連の酵素を持つようになる。運動のエネルギーは、cAMP、Ca 2+、カテコールアミン、タンパク質運動因子、タンパク質カルボキシメチラーゼなど、いくつかの因子によって供給される。新鮮精液中の精子は受精できない。受精卵は、女性生殖管に入り、膜抗原を失うことでこの能力を獲得します。つまり、受精能獲得が起こります。すると卵子は、父方由来の遺伝資源が位置する精子の頭部核を覆う先体小胞を溶解する物質を分泌します。受精は卵管の膨大部で起こると考えられています。卵管の漏斗部はこのプロセスに積極的に関与し、表面に突出した卵胞を持つ卵巣の部分に密着し、いわば卵子を吸い込みます。卵管上皮から分泌される酵素の影響を受けて、卵子は放線冠の細胞から放出されます。受精プロセスの本質は、親世代の生物から分離された雌と雄の生殖細胞が 1 つの新しい細胞、つまり細胞であるだけでなく新世代の生物でもある接合子に統合、融合することです。
精子は主に自身の核物質を卵子に導入し、これが卵子の核物質と結合して一つの接合子核を形成します。
卵子の成熟と受精のプロセスは、複雑な内分泌プロセスと免疫プロセスによってもたらされます。倫理的問題のため、ヒトにおけるこれらのプロセスは十分に研究されていません。私たちの知識は主に動物実験から得られており、動物実験はヒトにおけるこれらのプロセスと多くの共通点を持っています。体外受精プログラムにおける新たな生殖技術の発展により、ヒト胚の体外における胚盤胞期までの発育段階が研究されるようになりました。これらの研究により、初期胚の発育、卵管内での移動、そして着床のメカニズムに関する研究に関する膨大な資料が蓄積されてきました。
受精後、接合子は卵管に沿って移動し、複雑な発生過程を経ます。最初の分裂(2つの割球の段階)は、受精後2日目にのみ発生します。卵管に沿って移動すると、接合子は完全な非同期卵割を起こし、桑実胚の形成につながります。この時までに、胚は卵黄膜と透明膜から解放され、桑実胚期に胚は子宮に入り、緩い割球の複合体を形成します。卵管の通過は、妊娠の重要な瞬間の1つです。ホメオタ/初期胚と卵管上皮の関係は、オートクリンおよびパラクリン経路によって制御されており、受精プロセスと初期胚発生を促進する環境を胚に提供することが確立されています。これらのプロセスを調整するのは、着床前胚と卵管上皮の両方で生成される性腺刺激ホルモン放出ホルモンであると考えられています。
卵管上皮は、GnRHとGnRH受容体をリボ核酸(mRNA)およびタンパク質のメッセンジャーとして発現しています。この発現は周期依存的で、主に黄体期に発現することが判明しました。これらのデータに基づき、研究者グループは、卵管GnRHが受精、初期胚発育、そして着床におけるオートクリン-パラクリン経路の調節に重要な役割を果たしていると考えています。これは、子宮上皮において「着床の窓」と呼ばれる最大発達期に、GnRH受容体が多量に存在するためです。
胚ではGnRH、mRNA、タンパク質の発現が観察され、桑実胚が胚盤胞に変化するにつれて増加することが示されています。胚と卵管上皮および子宮内膜との相互作用はGnRHシステムを介して行われ、胚の発達と子宮内膜の受容性を保証すると考えられています。そして再び、多くの研究者は胚の同期発達とすべての相互作用メカニズムの必要性を強調しています。何らかの理由で胚の輸送が遅れる場合、栄養芽層は子宮に入る前にその侵襲性を示す可能性があります。この場合、卵管妊娠が発生する可能性があります。急速な動きで胚は子宮に入り、子宮内膜の受容性がなく着床が起こらないか、胚が子宮の下部、つまり卵子のさらなる発達にあまり適さない場所に保持されます。
卵子の着床
受精後24時間以内に、卵子は活発に細胞分裂を始めます。卵子は約3日間卵管内に留まります。接合子(受精卵)は分裂を続け、卵管をゆっくりと子宮へと移動し、子宮内膜に着床します(着床)。接合子はまず細胞の塊になり、その後、中空の細胞塊、すなわち胚盤胞(胚の袋)になります。着床前に、胚盤胞は保護膜から出てきます。胚盤胞が子宮内膜に近づくと、ホルモン交換によって着床が促進されます。着床中に数日間、少量の出血や軽い出血を経験する女性もいます。子宮内膜は厚くなり、子宮頸部は粘液で覆われます。
3週間かけて、胚盤胞細胞は細胞の塊へと成長し、赤ちゃんの最初の神経細胞を形成します。赤ちゃんは受精の瞬間から妊娠8週目までは胚と呼ばれ、その後は出産まで胎児と呼ばれます。
着床は、子宮に入った胚が胚盤胞期に達している場合にのみ起こります。胚盤胞は、胚自体が形成される内側の細胞(内胚葉)と、胎盤の前駆細胞である外層の細胞(栄養外胚葉)で構成されています。着床前段階では、胚盤胞が着床前因子(PIF)、血管内皮増殖因子(VEGF)、そしてVEGFのmRNAとタンパク質を発現すると考えられています。これらの因子は、胚が胎盤形成を成功させるために必要な血管新生を迅速に開始し、胚のさらなる発育に必要な条件を作り出します。
着床が成功するには、子宮内膜細胞の分化に必要なすべての変化が子宮内膜に現れ、「着床の窓」が出現することが必要です。これは通常、排卵後6~7日目に観察されます。また、胚盤胞が一定の成熟段階に達し、プロテアーゼが活性化され、胚盤胞の子宮内膜への前進が促進されます。「子宮内膜の受容性は、ステロイドホルモンによって制御される、子宮内膜における時間的および空間的な一連の変化の集大成です。」着床の窓の出現と胚盤胞の成熟のプロセスは同期していなければなりません。これが起こらない場合、着床は起こらないか、妊娠が早期に中断されます。
着床前、子宮内膜表面上皮はムチンで覆われており、胚盤胞の早期着床を防ぎ、感染から保護します。特にMuc1-エピシアリンは、女性生殖器の生理機能の様々な側面において一種のバリアとして機能します。「着床の窓」が開く頃には、ムチンは胚が産生するプロテアーゼによって破壊されます。
胚盤胞の子宮内膜への着床は、第1段階として2つの細胞構造の接着、第2段階として子宮内膜間質の脱落膜化という2つの段階に分けられます。非常に興味深い疑問は、胚がまだ開いている着床部位をどのように特定するかということです。胚盤胞が子宮内に入った瞬間から着床が始まるまで、2~3日かかります。仮説的には、胚が可溶性の因子/分子を分泌し、それが子宮内膜に作用して着床の準備を整えると考えられています。接着は着床プロセスにおいて重要な役割を果たしますが、2つの異なる細胞塊を互いに保持するこのプロセスは非常に複雑です。膨大な数の因子が関与しています。インテグリンは、着床時の接着において主導的な役割を果たすと考えられています。特にインテグリン-01は重要で、着床時にその発現が増加します。しかし、インテグリン自体は酵素活性を持たず、細胞質シグナルを生成するにはタンパク質と結合する必要がある。日本の研究者グループによる研究では、小さなグアノシン三リン酸結合タンパク質RhoAがインテグリンを活性型インテグリンに変換し、細胞接着に関与できることが示された。
接着分子には、インテグリンに加えて、トロフィニン、バスチン、タスティンなどのタンパク質が含まれます。
トロフィニンは、着床部位の子宮内膜上皮表面および胚盤胞栄養外胚葉の頂端面に発現する膜タンパク質です。バスチンとタスティンは細胞質タンパク質であり、トロフィニンと共存して活性接着複合体を形成します。これらの分子は着床だけでなく、胎盤のさらなる発達にも関与しています。細胞外マトリックス分子であるオステオカンチンとラミニンは、接着に関与しています。
様々な成長因子が極めて重要な役割を果たしています。研究者は、インスリン様成長因子とそれらに結合するタンパク質、特にIGFBPの着床における役割に特に注目しています。これらのタンパク質は、着床過程だけでなく、血管反応のモデリングや子宮筋層の成長調節にも役割を果たしています。Pariaら(2001)によると、子宮内膜と胎児の両方で発現するヘパリン結合性上皮成長因子(HB-EGF)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、骨形成タンパク質(BMP)などが、着床過程において重要な役割を果たしています。子宮内膜と栄養芽細胞の2つの細胞系が接着した後、栄養芽細胞の浸潤期が始まります。栄養芽細胞はプロテアーゼ酵素を分泌し、栄養芽細胞が細胞間を「押し込み」、間質に入り込み、メタロプロテアーゼ(MMP)酵素によって細胞外マトリックスを溶解します。栄養芽細胞のインスリン様成長因子 II は栄養芽細胞の最も重要な成長因子です。
着床時には、子宮内膜全体が免疫担当細胞で満たされます。この細胞は、栄養芽細胞と子宮内膜の相互作用において最も重要な構成要素の 1 つです。妊娠中の胎児と母親の免疫学的関係は、移植片受容反応で観察されるものと類似しています。子宮への着床は、胎盤から発現される胎児同種抗原を T 細胞が認識することによって、同様に制御されると考えられてきました。しかし、最近の研究では、着床には T 細胞ではなく NK 細胞に基づく新しい同種抗原認識経路が関与している可能性があることが示されています。栄養芽細胞は HLAI 抗原やクラス II 抗原を発現しませんが、多型性の HLA-G 抗原を発現します。この父系由来の抗原は、中期黄体期に子宮内膜で数が増加する大顆粒白血球の CD8 抗原に対する接着分子として機能します。 CD3- CD8+ CD56+マーカーを持つこれらのNK細胞は、CD8- CD56+脱落膜顆粒白血球と比較して、TNFα、IFN-γなどのTh1関連サイトカインの産生において機能的に不活性です。さらに、栄養芽細胞は、TNFα、IFN-γ、GM-CSFなどのサイトカインに対する結合能(親和性)の低い受容体を発現しています。その結果、胎児抗原に対する反応はTh2を介した反応が優勢となり、炎症誘発性サイトカインではなく、むしろ制御性サイトカイン(IL-4、IL-10、IL-13など)が優勢に産生されます。Th1とTh2の正常なバランスは、栄養芽細胞への浸潤をより成功させます。炎症性サイトカインの過剰な産生は、栄養芽細胞の浸潤を制限し、正常な胎盤の発達を遅らせます。その結果、ホルモンとタンパク質の産生が減少します。さらに、Tサイトカインはプロトロンビンキナーゼの活性を高め、凝固機構を活性化することで、血栓症や栄養芽細胞の剥離を引き起こします。
さらに、免疫抑制状態は、胎児と羊膜から産生される分子、すなわちフェツインとスペルミンによって影響を受けます。これらの分子はTNFの産生を抑制します。栄養芽細胞におけるHU-Gの発現はNK細胞受容体を阻害し、それによって侵入した栄養芽細胞に対する免疫学的攻撃も抑制します。
脱落膜間質細胞と NK 細胞は、栄養芽細胞の成長と発達、増殖と分化に必要なサイトカイン GM-CSF、CSF-1、aINF、TGFbeta を生成します。
栄養芽細胞の成長と発達に伴い、ホルモン産生が増加します。特にプロゲステロンは免疫系において重要な役割を果たします。プロゲステロンは胎盤タンパク質、特にTJ6タンパク質の産生を局所的に刺激し、脱落膜白血球CD56+16+に結合してアポトーシス(自然細胞死)を引き起こします。
栄養芽細胞の増殖と子宮の螺旋細動脈への侵入に反応して、母体は免疫栄養機能を持つ抗体(遮断抗体)を産生し、局所免疫反応を阻害します。胎盤は免疫学的に特権的な臓器となります。正常な妊娠では、この免疫バランスは妊娠10~12週までに確立されます。
妊娠とホルモン
ヒト絨毛性ゴナドトロピンは、受精の瞬間から母体の血液中に現れるホルモンです。胎盤の細胞によって産生されます。妊娠検査薬で検出されますが、最終月経の初日から3~4週間後に初めて検出できるレベルまで上昇します。
妊娠の発達段階は、各段階で大きな変化が起こるため、三半期、つまり 3 か月期間と呼ばれます。