妊娠に対する母体の適応

妊娠は女性の体に大きな負担をかけます。胎児の重要な機能、成長、発達を確実にするために、母体の体には大きな変化が起こり、ほぼすべての身体器官に影響を及ぼします。

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妊娠中の心血管系の変化：

• 循環血液量（CBV）は妊娠6週目から変化し、平均40～50%増加します。CBVは妊娠20～24週まで急速に増加し、出産までこのレベルを維持します。
• 循環血液量の増加により、心拍出量は40%増加し、心拍数と一回拍出量は30～40%増加します。血圧と血管壁抵抗は妊娠中期頃まで低下しますが、妊娠後期には血圧が妊娠外の水準まで上昇します。

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妊娠中には重大な血液学的変化が起こります。

• 血漿量が増加します。
• 血液中の形成成分の数が増加します。赤血球の量が増加しますが、血漿の量は赤血球量の3倍増加します。血液が希釈され、生理的「貧血」が発生します。ヘモグロビンの正常下限値は100g/Lまたはヘマトクリット値の30%です。
• 白血球の総数が増加します。白血球とリンパ球の総量は9～15×10 ⁹個/リットルですが、正常範囲内であっても、血液組成が未熟な（桿体）細胞にシフトすることがあります。
• 血小板レベルは実質的に変化がなく、140〜400x10 ⁹個/リットルで正常です。
• 妊娠中は血液凝固因子が大幅に増加します。特に第VIII因子とフィブリノーゲンは、線溶系の活性を低下させます。これにより、血液凝固亢進が起こり、血栓症のリスクが高まります。
• ESRが増加します。

呼吸器系の変化

• 酸素需要は20%増加しますが、P02は変化しません。
• 呼吸中に交換される空気の量は 40% 増加し、残留量は 20% 減少します。
• 血液の pH は変化しません。
• 換気の増加により、pCO2 は 28 ～ 32 mm Hg に低下します (換気の増加はプロゲステロンの影響下で発生します)。
• 解剖学的変化：胸骨角がわずかに広がり、横隔膜がさらに高くなります。

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妊娠中の腎機能の生理的変化

• 解剖学的変化：腎臓の大きさが1.0～1.5cm増加し、腎盂、糸球体、尿管が拡張します（これにより腎盂腎炎になりやすくなります）。
• 機能的変化: 腎臓を通る血漿流量は妊娠第 1 期および第 2 期に 50 ～ 80% 増加し、第 3 期にわずかに減少します (クレアチニンおよび尿素レベルの低下による)。正常な血糖値で糖尿が起こる場合があります。血清電解質は中程度の呼吸性アルカローシスを示します。

妊娠中の肝胆道系の変化

循環血液量の増加により、ほとんどの肝機能パラメータは非妊娠時と異なる可能性があります。肝臓は、免疫グロブリンを除く多くのタンパク質、フィブリノーゲン、プロトロンビン、血液凝固因子（V、VII、X、XI、XII、XIII）、線溶因子（アンチトロンビンIII、プロテインC、S）を合成します。肝酵素のうち、血清中の値はアルカリホスファターゼ値のみが増加します。残りの肝酵素（血清トランスアミナーゼ、ビリルビン、γ-グルタミントランスペプチダーゼ）は、妊娠の生理経過中に変化しません。

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妊娠中の消化器系の変化

妊婦の85%に吐き気と嘔吐が見られます。この現象の性質は不明ですが、妊娠6週から16週にかけて見られ、母体または胎児の病理とは関連がありません。妊婦の70%は、横隔膜が高い位置にあるため胃食道逆流が増加するため、「胸やけ」を経験します。

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生理的な妊娠中は中枢神経系にも大きな変化が起こります。

多くの著者によると、正常な妊娠をしている実質的に健康な女性では、精神衰弱、神経衰弱、および栄養血管の変化の数が増加します。女性の心理感情的行動は変化します。妊娠前半には、抑制の出現や周囲の世界（味覚、嗅覚）の認識の変化とともに、気分障害が認められ、外部の影響に適応できない変動が生じやすくなります。増加した喜びの気分は急激に減少し、涙もろさ、イライラ、疑念、暗示性の増加が現れることがあります。胎動が現れた後、母性への動機が形成され、さまざまな理由による動機が変化します。妊娠後期には、高レベルのうつ病が観察されます。

妊娠中の感情的な反応は、次の 2 つのグループに分けられると考えられています。

1. 妊娠や出産に対する不安を経験する女性
2. 不安反応が性格の特徴であり、不安と感情の興奮性の増加は妊娠に関連している女性。感情的要因は、標的器官である視床下部-下垂体系の状態に影響を及ぼし、妊娠中の合併症につながる可能性があります。これは、負担の大きい産科歴を持つ女性に特に当てはまります。妊娠初期には、大脳皮質の興奮性の増加と中脳網様構造の活性化が認められます。妊娠が進むにつれて、大脳皮質の興奮性は低下し、同期する皮質下構造の活動が増加します。さまざまな脳構造の活動のこれらの変動は生理学的パラメータを超えることはなく、EEGパターンに病理学的変化はありません。

妊娠中、母親の内分泌器官に大きな変化が起こります。

過去50年間にわたり、妊娠中の女性の体内における内分泌系および生理学的変化に関する数多くの研究により、これらの機能を制御する微妙なメカニズムが明らかになり、妊娠過程の維持における胎児と胎盤の役割が解明されてきました。胎児の成長と発達は、母体における代謝プロセスの強度と効率、そして新たな内分泌系との関係性の特性に左右されます。

妊娠中のステロイド生成は、1つの臓器の派生物として考えることはできません。それは、母親-胎盤-胎児のシステムが関与する全体的なシステムです。

ステロイド生合成の観点から見ると、胎盤と胎児はそれぞれ不完全なシステムです。なぜなら、どちらもステロイド合成に必要な特定の酵素を欠いているからです。「母体-胎盤-胎児」という3つの酵素系は、互いに補完し合いながら、母体と胎児の器官の相互作用に基づく単一の機能的なホルモン系として機能します。

• 胎盤;
• 胎児副腎皮質;
• 胎児肝臓は胎児血中コレステロールの主な供給源です（母体コレステロールは少量ですが胎児に到達します）。胎児肝臓には非常に活性の高い16α-ヒドロキシラーゼ系が含まれています。
• 母親の副腎皮質は、エストロンとエストラジオールの前駆体である DHEA を生成し、またコルチゾールを生成し、これが胎盤を通過してコルチゾンに変換されます。母親の肝臓は、プロゲステロン合成の最も重要な供給源であるコレステロールの供給源です。1-アルファ-DHEA は、胎盤ステロイドを抱合します。

プロゲステロンと妊娠

プロゲステロンは、卵巣、副腎、胎盤におけるエストロゲンとアンドロゲンの生合成における中間経路です。プロゲステロンの大部分は、胎盤で母体コレステロールから生成されます。コレステロールはプレグネノロンに変換されます。A4およびA5イソメラーゼ、3β-オールデヒドロゲナーゼの作用により、プレグネノロンはプロゲステロンに変換されます。胎盤で合成されたプロゲステロンは、胎児と母親の副腎皮質に入り、そこでアルドステロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、コルチゾールに変換されます。胎児の副腎皮質には3β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼが存在せず、プレグネノロンからプロゲステロンを合成できません。血中のプロゲステロン含有量は低いです。妊娠7週までは、プロゲステロンの主な供給源は妊娠黄体です。妊娠10週以降、プロゲステロンの主な合成源は胎盤です。妊娠最初の数週間は、プロゲステロン濃度は月経周期の第2相レベルにあります。妊娠5～7週の絨毛性ゴナドトロピンのピーク時には、黄体でのホルモン産生が衰え始め、胎盤がまだこのホルモンを産生する能力を獲得していないため、プロゲステロン濃度は低下します。妊娠10週以降、プロゲステロン濃度は上昇します。妊娠満期時には、胎盤は最大250mgのプロゲステロンを合成できます。胎盤で産生されたプロゲステロンのほとんどは、母体の血流に入ります。エストロゲンとは異なり、プロゲステロンの産生は、前駆体、子宮胎盤灌流、胎児の状態、さらには胎児の生存の有無に左右されません。これは、胎児がプロゲステロン合成に及ぼす影響がわずかであるためです。プロゲステロンは脱落膜と膜でも合成・代謝されます。この合成におけるプロゲステロンの前駆体はプレグネノロン硫酸塩です。

羊水中のプロゲステロン濃度は、妊娠10～20週で最高値に達し、その後徐々に減少します。妊娠初期には子宮筋層中のプロゲステロン濃度は母体血漿中の3倍に達し、妊娠満期時には血漿中濃度と同程度に保たれます。血漿中のプロゲステロンは、デオキシコルチコステロン（DOS）、デヒドロプロゲステロンといった様々な生理活性物質に変換されます。これらの代謝物は、アンジオテンシンIIの作用に対する母体の抵抗性維持に関与していると考えられています。妊娠満期時のDOS濃度は、妊娠前の1200倍にまで上昇します。胎盤由来のプロゲステロンは、胎児の副腎におけるコルチゾールとアルドステロンの合成の原料となります。

プロゲステロンは妊娠中に極めて重要な役割を果たすと考えられています。受精前においても、プロゲステロンは子宮内膜の脱落膜化を引き起こし、着床の準備を整えます。また、子宮筋層の成長と発達、血管新生を促進します。さらに、オキシトシンの作用を中和することで子宮筋層を安静状態に保ち、乳腺の成長と発達を促進します。

プロゲステロンは、Tリンパ球を介した胎児拒絶反応を抑制する主要なホルモンの一つです。子宮筋層における高濃度のプロゲステロンは、外来抗原に対する細胞性免疫反応を阻害します。

妊娠維持におけるプロゲステロンの必要性は、プロゲステロンに対する抗体の導入によって流産を誘発する実験によって実証されました。プロゲステロンの導入によって流産は予防されました。

エストロゲンと妊娠

妊娠中は大量のエストロゲンが生成され、妊娠5～7週以降には、エストロゲンの大部分が胎盤、特に合胞体栄養芽細胞で産生されます。胎盤におけるエストロゲンの合成には、母体と胎児から前駆体を摂取する必要があります。胎盤におけるエストロゲンの産生は、非常に強力なp450アロ酵素系によって行われます。この系のおかげで、胎盤では胎児由来のアンドロゲン（DHEAS）からエストロゲンが合成されます。DHEASは胎盤内のスルファターゼの作用によってDHEAに変換され、さらにアンドロステンジオン、テストステロン、エストロン、そして17β-エストラジオールへと変換されます。

デヒドロエピアンドロステロン硫酸塩は、胎盤内でスルファターゼによって脱硫され、アンドロステンジオンとなる。アンドロステンジオンの芳香族化生成物であるエストロンは、17β-ヒドロキシステロイド脱水素酵素I型によってエストラジオールに変換される。この酵素活性は栄養膜ではなく、胎盤血管壁に存在すると考えられている。これが、エストロンが主に胎児に、エストラジオールが母体循環に戻る理由である。

しかし、妊娠中の主なエストロゲンはエストロンとエストラジオールではなく、エストリオールです。エストリオールは大量に分泌されるため活性は低いですが、その影響は他のエストロゲンよりも顕著です。

胎盤中のエストリオールは前駆体から生成されます。胎児副腎から分泌されるDHEASは胎児肝臓に入り、そこで16α-ヒドロキシ化が起こり、1-α-ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロン硫酸塩が生成されます。胎盤中のこの前駆体から、アロマターゼ活性を介してエストリオールが生成されます。出生後、新生児の16-ヒドロキシル化活性は急速に消失します。母体血中のエストリオールは抱合され、エストリオールの硫酸塩、グルクロン酸抱合体、およびスルホグルクロン酸抱合体を形成し、尿中に排泄されます。

研究者たちは、母親のエストロゲン合成への寄与はわずかであると指摘しています。そのため、胎児無脳症では、正常な胎児副腎が欠如しているため、エストロゲンレベルが極めて低いことがわかりました。胎児副腎はエストロゲン合成に重要な役割を果たします。妊娠満期時には、胎児副腎は成人の副腎とほぼ同じ大きさで、重さは8～10g以上です。形態的には、副腎の85%を占める胎児層と、副腎のわずか15%を占める皮質自体で構成されており、この部分から子供の副腎が形成されます。胎児副腎は強力なステロイド生成能力を持っています。妊娠満期時には、100～200mg/dlのステロイドを分泌しますが、成人は約35mg/dlしか産生しません。

胎児副腎は、胎児精巣の成熟と陣痛誘発につながる生化学的プロセスに関与しているため、ステロイド産生の調節は妊娠の発達において極めて重要です。これまで、副腎によるステロイド産生の調節の問題は、多くの研究が行われてきたにもかかわらず、解決されていません。ステロイド産生における主導的な役割はACTHですが、妊娠初期には、副腎はACTHの影響を受けずに成長し、機能し始めます。これはおそらく絨毛性ゴナドトロピンの影響によるものです。胎児プロラクチンは副腎の発達と並行して増加するため、副腎の成長とステロイド産生を刺激すると考えられていましたが、これは実験研究で確認されていません。さらに、妊婦にパロデルを投与した場合、ステロイド産生のレベルは低下しませんでした。成長ホルモン、成長因子の栄養的役割について仮説が立てられました。胎盤で未確認の成長因子が局所的に形成される可能性があります。

副腎におけるステロイド生成の前駆物質は低密度リポタンパク質 (LDL) であり、これは LDL 受容体の増加を通じて ACTH によって刺激されます。

胎児の副腎では、インスリン様成長因子（IGF-I および IGF-II）が ACTH の栄養作用の伝達に極めて重要であり、特に IGF-II は ACTH によってその産生が刺激されます。

副腎はインヒビンとアクチビンも合成します。アクチビンはACTHの作用を増強し、インヒビンは副腎細胞の分裂促進を阻害します。実験では、アクチビンは副腎細胞におけるDHEAS合成からコルチゾール合成への移行を促進しました。アクチビンは出生後の副腎胎児領域のリモデリングに関与していると考えられます。

エストロゲンは副腎におけるステロイド生成の調節に関与し、フィードバックの原理に従って、ステロイド生成をDHEASの形成へと導くと考えられています。出生後、エストロゲンレベルが低下すると、胎児の副腎は成人に特徴的なタイプのホルモン産生に切り替わります。

母親の体内のエストロゲンレベルは次のように決定されます。

1. エストロンは妊娠6～10週から産生され始めます。妊娠後期には、その値は2～30 ng/mlと広い範囲に留まり、その測定は臨床的に大きな意義を持ちません。
2. エストラジオールは妊娠6～8週目に現れ、6～40 ng/mlの間で大きく変動します。その半分は胎児由来、半分は母体由来です。
3. エストリオールは 9 週目から生成が始まり、徐々に増加し、31 ～ 35 週目に安定し、その後再び増加します。

妊娠中にエストロンとエストラジオールのレベルが 100 倍に増加すると、エストリオールのレベルは 1000 倍に増加します。

妊娠中のエストロゲンの役割は極めて重要です。

• 子宮内のすべての生化学的プロセスに影響を及ぼします。
• 子宮内膜の血管増殖を引き起こし、子宮への血流を増加させます。子宮への血流増加はエストリオールの主な作用であり、プロスタグランジン合成の活性化と関連していると考えられています。
• 組織による酸素吸収、エネルギー代謝、酵素活性、核酸合成を促進します。
• 受精卵の着床に重要な役割を果たす。
• 子宮の酸化物質に対する感受性を高める;
• 水塩代謝などに非常に重要な役割を果たします。

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