皮膚損傷における修復過程の根底にある神経体液反応

皮膚は、呼吸、栄養、体温調節、解毒、排泄、バリア保護、ビタミン生成などの機能を果たす多機能器官であることが知られています。皮膚は、多数の神経終末、神経受容体、特殊な感受性細胞や小体の存在により、免疫発生器官であり、感覚器官でもあります。また、皮膚には生物学的に活性な領域とポイントがあり、それによって皮膚、神経系、内臓間の接続が行われます。皮膚で起こる生化学反応は、皮膚細胞の構造と機能を維持するために必要な、特定のものを含む様々な基質の合成と分解（酸化）のバランスの取れたプロセスからなる、皮膚の一定の代謝をもたらします。皮膚では、他の器官の代謝プロセスに関連する化学変化が起こるだけでなく、ケラチン、コラーゲン、エラスチン、グリコサミノグリカンの形成など、皮膚に特有のプロセスも行われます。メラニン、皮脂、汗など。皮膚の代謝は真皮血管網を通じて全身の代謝とつながっています。

あらゆる臓器、特に皮膚の細胞要素の機能活動は、生物全体の正常な生命活動の基盤です。細胞は、血液によって運ばれ、隣接する細胞によって産生される代謝産物を用いて分裂し、機能します。細胞は独自の化合物を産生し、それらを血液中に放出したり、細胞膜表面に提示したりすることで、周囲の環境と情報伝達を行い、増殖と分化の性質を大きく決定する細胞間相互作用を組織化するとともに、生物のあらゆる調節構造に自己に関する情報を伝えます。生化学反応の速度と方向は、酵素、その活性化因子と阻害因子の存在と活性、基質の量、最終生成物、補因子のレベルに依存します。したがって、これらの細胞の構造変化は、臓器および生物全体に特定の変化をもたらし、特定の病理の発生につながります。皮膚における生化学反応は、特定の細胞、細胞群、組織領域、または臓器全体が影響を受ける調節的背景によって規定される、互いに有機的に結びついた生化学プロセスとして組織化されています。

神経体液性調節は、水溶性受容体分子（ホルモン、生理活性物質（メディエーター、サイトカイン、一酸化窒素、マイクロペプチド））を介して行われることが知られています。これらの分子は、分泌器官の細胞から分泌され、標的器官の細胞によって感知されます。これらの調節分子は、成長と細胞再生にも影響を与えます。

調節的背景は、まず第一に、調節分子（メディエーター、ホルモン、サイトカインなど）の濃度であり、これらの産生は中枢神経系（CNS）によって厳密に制御されています。そして、CNSは生体の機能的、そしてとりわけ適応能力を考慮しながら、生体のニーズという観点から作用します。生理活性物質とホルモンは、二次メディエーター系を介して、また細胞の遺伝子装置に直接作用することで、細胞内代謝に作用します。

線維形成過程の調節

皮膚は表層器官であるため、しばしば損傷を受けます。そのため、皮膚損傷は、身体の恒常性を回復するために、全身的および局所的な神経体液性反応の連鎖を引き起こすことが明らかになっています。神経系は、損傷に対する皮膚炎症の発生に直接関与しています。炎症反応の強度、性質、持続時間、そして最終的な結果は、間葉系細胞が神経ペプチド（神経調節因子および神経ホルモンの役割を果たす異種タンパク質）に対して高い感受性を持つため、その状態に依存します。神経ペプチドは細胞間相互作用を制御し、炎症を弱めたり強めたりします。βエンドルフィンとサブスタンスPは、急性炎症における結合組織の反応を著しく変化させる因子です。βエンドルフィンには抗炎症作用があり、サブスタンスPは炎症を増強します。

神経系の役割。ストレス、ストレスホルモン

皮膚損傷は身体にとってストレスであり、局所的および全身的な症状が現れます。身体の適応能力に応じて、ストレスによって引き起こされる局所的および全身的反応は、いずれかの経路をたどります。ストレスは、視床下部、下垂体、副腎、および交感神経系から生理活性物質の放出を引き起こすことが確立されています。主要なストレスホルモンの1つは、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（CRH）です。これは、下垂体の副腎皮質刺激ホルモンとコルチゾールの分泌を刺激します。さらに、その影響下で、交感神経系のホルモンが神経節と神経終末から放出されます。皮膚細胞の表面には、視床下部-下垂体-副腎系で産生されるすべてのホルモンの受容体があることが知られています。

そのため、CRH は皮膚の炎症反応を増強し、肥満細胞の脱顆粒とヒスタミンの放出 (かゆみ、腫れ、紅斑の出現) を引き起こします。

ACTH はメラノサイト刺激ホルモン (MSH) とともに皮膚のメラニン生成を活性化し、免疫抑制効果をもたらします。

グルココルチコイドの作用により、線維形成、ヒアルロン酸の合成が減少し、創傷治癒が阻害されます。

ストレス下では、血中のアンドロゲン濃度が上昇します。テストステロン受容体が多数存在する部位では、皮膚血管の痙攣により局所組織の反応性が悪化し、軽微な外傷や皮膚の炎症であっても、慢性炎症やケロイド瘢痕の形成につながる可能性があります。このような部位には、肩甲帯、胸骨部、そして程度は低いものの、首や顔面の皮膚も含まれます。

皮膚細胞は様々なホルモンを産生しますが、特にケラチノサイトとメラノサイトはCRHを分泌します。ケラチノサイト、メラノサイト、ランゲルハンス細胞は、ACTH、MSH、性ホルモン、カテコールアミン、エンドルフィン、エンケファリンなどを産生します。これらのホルモンは、皮膚損傷時に細胞間液中に放出され、局所的な影響だけでなく、全身的な影響も及ぼします。

ストレスホルモンは、肌がストレスの多い状況に素早く反応することを可能にします。短期的なストレスは肌の免疫反応を高め、長期的なストレス（慢性炎症）は肌に逆効果をもたらします。体内のストレスは、皮膚損傷、外科的皮膚剥離、ディープピーリング、メソセラピーなどによっても発生します。体が既に慢性的なストレス状態にある場合、皮膚損傷による局所的なストレスはさらに悪化します。局所的なストレス時に皮膚から放出されるサイトカイン、神経ペプチド、プロスタグランジンは、皮膚の炎症反応、ケラチノサイト、メラノサイト、線維芽細胞の活性化を引き起こします。

慢性的なストレスや反応性の低下を背景とした処置や手術は、長期にわたる治癒しないびらんや創傷面の出現を引き起こす可能性があり、これは周辺組織の壊死や病的な瘢痕形成を伴う可能性があります。同様に、ストレスを背景とした外科的皮膚剥離による生理的瘢痕の治療は、研削後のびらん面の治癒を悪化させ、病的な瘢痕形成を悪化させる可能性があります。

血中および局所的なストレス部位におけるストレスホルモンの出現を引き起こす中枢メカニズムに加えて、外傷に対する適応反応の連鎖を引き起こす局所因子も存在します。これらには、フリーラジカル、多価不飽和脂肪酸、マイクロペプチド、その他の生理活性分子などがあり、これらは機械的、放射線、または化学的因子によって皮膚が損傷を受けた際に大量に出現します。

細胞膜リン脂質の成分には、プロスタグランジンとロイコトリエンの前駆体である多価不飽和脂肪酸が含まれていることが知られています。細胞膜が破壊されると、これらの脂肪酸はマクロファージやその他の免疫系細胞において、ロイコトリエンとプロスタグランジンの合成材料となり、炎症反応を増強します。

フリーラジカルは、生体の生存期間中、皮膚に絶えず存在する攻撃的な分子（スーパーオキシドアニオンラジカル、ヒドロキシラジカル、NOなど）であり、炎症プロセス、免疫反応、そして外傷を背景として形成されます。体内の天然抗酸化システムが中和できる量よりも多くのフリーラジカルが形成されると、酸化ストレスと呼ばれる状態が体内で発生します。酸化ストレスの初期段階では、フリーラジカルの主な標的は、酸化されやすい基（システイン、セリン、チロシン、グルタミン酸）を含むアミノ酸です。活性酸素がさらに蓄積すると、細胞膜の脂質過酸化、細胞膜透過性の破壊、遺伝子装置の損傷、そして早期アポトーシスが発生します。このように、酸化ストレスは皮膚組織の損傷を悪化させます。

皮膚欠損部および瘢痕形成における肉芽組織の再構築は、病変の領域、位置、深さ、免疫および内分泌状態、炎症反応の程度およびそれに伴う感染、コラーゲン形成と分解のバランス、その他多くの要因（これらの要因のすべてが現在までに解明されているわけではない）に依存する複雑なプロセスです。神経調節の弱体化に伴い、表皮細胞、白血球、結合組織細胞の増殖、合成、機能活動が低下します。その結果、白血球のコミュニケーション、殺菌、貪食特性が阻害されます。ケラチノサイト、マクロファージ、線維芽細胞は、生理活性物質や成長因子の分泌量が減少します。線維芽細胞の分化が阻害されるなど、生理的な炎症反応が歪められ、代替反応が激化し、破壊の焦点が深まり、適切な炎症が長期化し、不十分な（遷延した）炎症に移行し、これらの変化の結果として病的な瘢痕が出現する可能性があります。

内分泌系の役割

神経調節に加え、ホルモン環境も皮膚に大きな影響を与えます。皮膚の外観、代謝、細胞成分の増殖・合成活性、血管床の状態と機能活性、線維形成過程は、人の内分泌状態に左右されます。一方、ホルモンの産生は、神経系の状態、分泌されるエンドルフィン、メディエーター、そして血液中の微量元素の組成に依存します。内分泌系の正常な機能に不可欠な要素の一つは亜鉛です。インスリン、コルチコトロピン、ソマトトロピン、ゴナドトロピンといった重要なホルモンは、亜鉛に依存しています。

下垂体、甲状腺、生殖腺、副腎の機能活動は線維形成に直接影響を与え、線維形成の全般的な制御は、様々なホルモンの助けを借りた神経体液性メカニズムによって行われます。結合組織の状態、皮膚細胞の増殖および合成活動は、コルチゾール、ACTH、インスリン、ソマトロピン、甲状腺ホルモン、エストロゲン、テストステロンといったあらゆる古典的ホルモンの影響を受けます。

下垂体から分泌されるコルチコステロイドと副腎皮質刺激ホルモンは、線維芽細胞の有糸分裂を阻害する一方で、分化を促進します。ミネラルコルチコイドは炎症反応を増強し、結合組織のあらゆる要素の発達を刺激し、上皮化を促進します。

下垂体成長ホルモンは、細胞増殖、コラーゲン形成、そして肉芽組織の形成を促進します。甲状腺ホルモンは、結合組織細胞の代謝と増殖、肉芽組織の形成、コラーゲン形成、そして創傷治癒を刺激します。エストロゲン欠乏は修復プロセスを遅らせ、アンドロゲンは線維芽細胞の活動を活性化します。

ニキビケロイドの患者のほとんどではアンドロゲンホルモン値の上昇がみられるため、初回診察時には高アンドロゲン血症の他の臨床症状の有無に特に注意を払う必要があります。このような患者は、血中性ホルモン濃度を測定する必要があります。機能不全が認められた場合は、内分泌科医、婦人科医など、関連専門医による治療が必要です。生理的高アンドロゲン症候群は、思春期後、特に女性では産後（黄体形成ホルモン値の上昇による）や閉経後に発症することを覚えておく必要があります。

細胞の成長に影響を与える古典的なホルモンに加えて、細胞再生と増殖は、細胞由来のポリペプチド成長因子（サイトカインとも呼ばれる）によって制御されます。これらの成長因子には、上皮成長因子、血小板成長因子、線維芽細胞成長因子、インスリン様成長因子、神経成長因子、そして形質転換成長因子などがあります。これらの成長因子は細胞表面の特定の受容体に結合し、細胞分裂と分化のメカニズムに関する情報を伝達します。細胞間の相互作用もこれらの因子を介して行われます。また、いわゆる拡散性内分泌系（APUD系）を構成する細胞から分泌されるペプチド「パラホルモン」も重要な役割を果たします。これらのホルモンは、多くの臓器や組織（中枢神経系、消化管上皮、呼吸器）に分布しています。

成長因子

成長因子は高度に特殊化した生理活性タンパク質であり、今日では体内で起こる多くの生物学的プロセスの強力なメディエーターとして認識されています。成長因子は細胞膜上の特定の受容体に結合し、細胞内にシグナルを伝達し、細胞分裂と分化のメカニズムに関与しています。

1. 上皮成長因子（EGF）。創傷治癒および創傷上皮化における上皮細胞の分裂と遊走を刺激し、再生を制御し、分化とアポトーシスを抑制します。表皮の再生プロセスにおいて主導的な役割を果たします。マクロファージ、線維芽細胞、ケラチノサイトによって合成されます。
2. 血管内皮細胞増殖因子（VEGF）。同じファミリーに属し、角化細胞、マクロファージ、線維芽細胞によって産生されます。3種類の種類が産生され、内皮細胞に対する強力な増殖因子として働きます。組織修復中の血管新生をサポートします。
3. トランスフォーミング成長因子α（TGF-α）。上皮成長因子にも関連するポリペプチドで、血管の成長を刺激します。最近の研究では、この因子が正常なヒト角化細胞の培養によって合成されることが示されています。また、腫瘍細胞、胎児初期発生、そしてヒト角化細胞の初代培養でも合成されます。これは胎児性成長因子と考えられています。
4. インスリン様因子（IGF）はプロインスリンと相同性のあるポリペプチドです。IGFは細胞外マトリックス成分の産生を促進し、正常な組織の成長、発達、そして修復に重要な役割を果たします。
5. 線維芽細胞増殖因子（FGF）。モノマーペプチドファミリーに属し、血管新生因子でもあります。上皮細胞の移動を促し、創傷治癒を促進します。ヘパリン硫酸塩およびプロテオグリカンと連携して、細胞移動、血管新生、および上皮間葉系との融合を調節します。FGFは内皮細胞と線維芽細胞の増殖を刺激し、新しい毛細血管の形成を刺激し、細胞外マトリックスの産生を刺激する上で重要な役割を果たします。線維芽細胞だけでなく、ケラチノサイトにおいてもプロテアーゼの産生と走化性を刺激します。ケラチノサイト、線維芽細胞、マクロファージ、血小板によって合成されます。
6. 血小板由来増殖因子（PDGF）ファミリー。血小板だけでなく、マクロファージ、線維芽細胞、内皮細胞からも産生されます。間葉系細胞に対する強力なマイトジェンであり、重要な走化性因子です。グリア細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞の増殖を活性化し、創傷治癒を促進する上で重要な役割を果たします。PDGFの合成刺激は、トロンビン、腫瘍増殖因子、低酸素状態です。PDGFは、線維芽細胞、マクロファージ、平滑筋細胞の走化性を促進し、創傷治癒に関わる様々なプロセスを開始させ、様々な創傷サイトカインの産生を刺激し、コラーゲン合成を促進します。
7. 形質転換成長因子β（TGF-β）。インヒビン、スティミュリン、骨形成因子などのタンパク質シグナル伝達分子群を指します。結合組織マトリックスの合成と瘢痕組織の形成を促進します。多くの種類の細胞、特に線維芽細胞、内皮細胞、血小板、骨組織によって産生されます。線維芽細胞と単球の移動、肉芽組織の形成、コラーゲン繊維の形成、フィブロネクチンの合成、細胞増殖、分化、細胞外マトリックスの産生を促進します。プラスミンは潜在性TGF-βを活性化します。リビングストン・ファン・デ・ウォーターらによる研究では、活性化因子を無傷の皮膚に導入すると瘢痕が形成され、線維芽細胞培養に添加するとコラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチンの合成が増加し、コラーゲンゲルに接種すると収縮が起こることが確認されています。 TGF-βは病的瘢痕における線維芽細胞の機能活性を調節すると考えられています。
8. ポリエルギンまたは腫瘍成長因子ベータ。非特異的阻害剤を指します。細胞成長刺激因子（成長因子）とともに、成長阻害剤は再生および増殖プロセスの実施において重要な役割を果たします。その中でも、プロスタグランジン、環状ヌクレオチド、カロンは特に重要です。ポリエルギンは、上皮細胞、間葉系細胞、造血細胞の増殖を抑制しますが、それらの合成活性を高めます。その結果、線維芽細胞による細胞外マトリックスタンパク質の合成が増加します。コラーゲン、フィブロネクチン、細胞接着タンパク質などであり、これらの存在は創傷部の修復の前提条件です。したがって、ポリエルギンは組織の完全性の回復を調節する上で重要な要素です。

上記のことから、外傷に対する反応として、体全体、特に皮膚において、目には見えない劇的な出来事が起こります。その目的は、欠損部を塞ぐことでマクロシステムの恒常性を維持することです。皮膚からの痛覚反射は求心性経路を通って中枢神経系に到達し、その後、生理活性物質と神経伝達物質の複合体を介して、脳幹構造、下垂体、内分泌腺へと信号が送られ、ホルモン、サイトカイン、メディエーターを介して体液媒体を介して損傷部位に到達します。外傷に対する血管の瞬間的な反応は、短期的な痙攣とそれに続く血管拡張という形で現れ、中枢適応機構と損傷との関連性を明確に示しています。このように、局所的な反応は、皮膚損傷の影響を排除することを目的とした、体内の一般的な神経体液性プロセスと単一の連鎖でつながっています。

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