干渉RNAは、血中コレステロールとトリグリセリド値を安全かつ効果的に低下させます
最後に見直したもの： 14.06.2024
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リポタンパク質代謝に関与する遺伝子を阻害する実験的治療法である低分子干渉 RNA (siRNA) は、マウントサイナイの研究者が実施した臨床試験で、混合型高脂血症 (血液中に脂肪が蓄積する状態) の患者のさまざまなタイプのコレステロールとトリグリセリドのレベルを大幅に低下させることが示されました。
臨床試験で予備的な安全性と有効性の結果が有望であることに加えて、マウントサイナイの研究者は、RNA 干渉 (RNAi) ベースの治療法であるゾダシランが、多数の動脈硬化性リポタンパク質のレベルを大幅に低下させ、従来の治療法に比べて投与頻度を減らすことができます。この結果は、フランスのリヨンで開催された欧州動脈硬化学会で後期臨床研究として発表され、同時に The New England Journal of Medicine に掲載されました。
Zodasiran (Arrowhead Pharmaceuticals) は、アンジオポエチン様タンパク質 3 (ANGPTL3) として知られる肝細胞で発現する特定の遺伝子を標的としており、この遺伝子は、低密度リポタンパク質 (LDL)、非 HDL コレステロール (LDL を含むすべての「悪玉」コレステロールの指標)、およびトリグリセリドのレベルを調節する役割を果たしています。さまざまな研究で、これらの成分が動脈硬化性心血管疾患のリスクを高めることが確認されています。
「私たちの研究は、長期的な遺伝子サイレンシングと低頻度投与の利点を備えた ANGPTL3 の RNA 阻害剤の最初の試験の 1 つです」と、マウント・アイカーン医科大学の医学部 (心臓病学) 教授であり、マウント・サイナイ医療システムの脂質および代謝部門のディレクターでもある主任研究著者のロバート・ローゼンソン医学博士は述べています。「混合性高脂血症で、LDL コレステロールと非 HDL コレステロールのレベルが持続的に高い患者の場合、ゾダシランはスタチンなどの従来の治療法を超えて「悪玉」コレステロールを下げる能力を高め、より好ましい患者転帰につながる可能性があります。」
混合性高脂血症は、血液中の脂肪の蓄積を特徴とし、多くの場合遺伝性疾患です。この症状のある人は太りすぎで、糖尿病前症や糖尿病になる可能性が高くなります。
混合型高脂血症の患者 204 名を対象にゾダシラン (50、100、200 mg) とスタチンを含む標準療法で治療した国際第 2b 相試験 (ARCHES-2 として知られています) では、研究者らはすべての脂質パラメータの大幅な減少を観察しました。
これには、プラセボと比較してトリグリセリドが 54～74%、LDL コレステロールが最大 20%、非 HDL コレステロールが 36%、残留コレステロールが 73～82% 減少したことが含まれます。残留コレステロールは、「残った」または残留する超低密度リポタンパク質 (VLDL) 粒子の量を測定します。これは、HDL と LDL を加算し、その合計を個人の総コレステロールから差し引くことによって測定されます。
残留コレステロールを減らすことは特に重要です。これらの残留コレステロールには、粒子あたり LDL の 4 倍ものコレステロールが含まれることがあるためです。さらに、以前の研究では、残留コレステロール値の上昇と心血管疾患のリスク増加との間に関連性があることが示されています。
マウントサイナイの研究者は、以前の遺伝子研究に基づいて、研究でゾダシランによって確認された残留コレステロールの減少の程度は、再発性重大心臓イベントの 20% 減少につながる可能性があると示唆しました。
ARCHES-2 研究では、ゾダシランがアポリポタンパク質 B の減少に効果的であることも判明しました。アポリポタンパク質 B は体内の脂質輸送タンパク質で、高濃度になると心血管疾患のリスク増加と関連しています。
「フィブラートや魚油とは異なり、ゾダシランはアポリポタンパク質 B を減少させるため、心血管イベントのリスクを軽減するより有望な治療法となる可能性がある」とローゼンソン博士は指摘する。
混合型高脂血症患者を対象としたこの研究の結果は、ANGPTL3 タンパク質に対する完全ヒトモノクローナル抗体であるエビナクマブを使用して ANGPTL3 を調節する以前の取り組みに基づいており、エビナクマブは米国食品医薬品局 (FDA) によってホモ接合性家族性高コレステロール血症 (HoFH) 患者の治療薬として承認されている。
「これらの有望な結果に基づいて、ゾダシランの可能性を判断するには、さらなる研究が必要であると私たちは考えています」とローゼンソン博士は強調する。ゾダシランは、単一の治療でコレステロールの全部分を標的とし、幅広い患者の心血管イベントのリスクを軽減する可能性のある治験薬である。リポタンパク質」