科学者らが脳腫瘍における新たな免疫抑制メカニズムを発見

ウィスター研究所のフィリッポ・ベリア博士と彼のチームは、重篤でしばしば致命的な脳腫瘍である神経膠腫が免疫系を抑制し、腫瘍が体の防御機構の抵抗に遭遇することなく成長できるようにする重要なメカニズムを発見しました。

彼らの発見は、Immunityの論文「グルコース駆動型ヒストンラクチル化が神経膠腫における単球由来マクロファージの免疫抑制活性を促進する」で発表されました。

「私たちの研究は、がんの自己保存のメカニズムが十分に理解されれば、がんに対して非常に効果的に使用できることを示しています」とベリア博士は述べています。

「代謝免疫抑制のメカニズムに関する今後の研究を楽しみにしています。グリオーブラストーマにおける免疫抑制のメカニズムは、グリオーブラストーマで発見され、この癌をより良く理解し、闘う方法についてさらに学び続けられることを願っています。」

これまで、グリオーブラストーマにおいて単球由来マクロファージとミクログリアが免疫抑制性の腫瘍微小環境をどのように作り出すかについてはほとんど研究されていませんでした。

ウェグリアの研究室は、グリオーブラストーマにおける免疫抑制の細胞メカニズムを調査し、グリオーブラストーマが進行するにつれて、単球由来マクロファージがミクログリアを上回り始めることを発見しました。これは、腫瘍微小環境における単球由来マクロファージの優位性が、免疫反応を回避するという点で癌にとって有益であることを示しています。

実際、前臨床モデルおよび患者において、ミクログリアではなく単球由来マクロファージがT細胞（腫瘍細胞を破壊する免疫細胞）の活動を阻害しました。研究チームは、人工的に単球由来マクロファージの数を減らした前臨床神経膠芽腫モデルを評価することで、このことを確認しました。

予想通り、腫瘍微小環境における悪性マクロファージが少ないモデルでは、標準的な神経膠芽腫モデルと比較して結果が改善されました。

神経膠芽腫は、脳に発生する悪性腫瘍の半分以上を占めており、この病気と診断された患者の予後は極めて悪く、診断後 1 年を生き延びる患者はわずか 25% です。神経膠芽腫は、脳内での位置だけでなく、免疫抑制性の腫瘍微小環境によっても危険であり、このため神経膠芽腫は有望な 免疫療法 に対して耐性があります。

マクロファージ（単球由来マクロファージおよびミクログリア）などの特定の免疫細胞を、腫瘍に対抗するのではなく腫瘍に有利に働くようにプログラムすることで、神経膠芽腫は腫瘍微小環境を作り出し、抗がん免疫反応を回避しながらがんが積極的に増殖できるようにします。

メカニズムの解明

単球由来マクロファージの役割を確認した後、ウェグリアの研究室は次に、これらのがん関連免疫細胞が免疫系に対抗してどのように働くかを正確に理解しようとしました。

彼らはマクロファージの配列を解析し、細胞に免疫抑制に関与する遺伝子を示唆する異常な遺伝子発現パターンがあるかどうかを調べ、また、異常な遺伝子発現が代謝に関連しているかどうかを理解するためにマクロファージの代謝パターンを調べました。

遺伝子と代謝の分析により、彼らはグルコース代謝にたどり着きました。一連の試験により、グルコース代謝が増加し、主要なグルコース輸送体である GLUT1 の発現が亢進した単球由来マクロファージは、インターロイキン-10 (IL-10) を放出することで T 細胞の機能を阻害することが示されました。

研究チームは、神経膠芽腫がこれらのマクロファージのグルコース代謝を阻害し、免疫抑制状態を引き起こすことを実証しました。

ヒストンのラクチル化とその役割

研究者らは、グルコース代謝に関連する単球由来マクロファージの免疫抑制活性の鍵は、「ヒストンのラクチル化」と呼ばれるプロセスにあることを発見しました。ヒストンはゲノム内の構造タンパク質であり、特定の状況で IL-10 などの遺伝子の発現に重要な役割を果たします。

単球由来マクロファージはグルコースを急速に代謝することで、グルコース代謝の副産物である乳酸を生成します。ヒストンは「乳酸化」される可能性があり (つまり、乳酸がヒストンに組み込まれる)、ヒストン組織は IL-10 の発現を促進します。IL-10 は単球由来マクロファージによって生成され、がん細胞の増殖をサポートします。

問題の解決

しかし、グルコース代謝に関連する単球由来マクロファージの免疫抑制活性をどのようにして止めることができるのでしょうか。ベリア博士と彼のチームは、可能性のある解決策を特定しました。それは、マクロファージにおけるグルコース代謝と GLUT1 発現の調節因子として特定された酵素 PERK です。

神経膠芽腫の前臨床モデルでは、PERK を標的とすることで、マクロファージのヒストン ラクチル化と免疫抑制活性が阻害され、免疫療法と組み合わせると、神経膠芽腫の進行が阻止され、脳を腫瘍の再増殖から保護する長期免疫が誘導されました。これは、PERK-ヒストン ラクチル化軸を標的とすることが、この致命的な脳腫瘍と戦うための実行可能な戦略になり得ることを示唆しています。