ジカ熱ワクチン、試験で有望な結果示す

Npj Vaccines誌に、ウイルス様粒子（VLP）プラットフォーム上に構築されたジカウイルス（ZIKV）ワクチン候補の大学入学前試験の結果が掲載されました。科学者らは、Qβバクテリオファージカプシド由来のナノ粒子の表面に、ジカウイルスエンベロープタンパク質（EDIII）のドメインIIIを「植え付け」ました。この領域は、特異性の高い中和抗体を産生し、他のフラビウイルスとの交差反応に関与しにくく（したがって、ADE（抗体増強）のリスクが低い）、免疫応答増強因子（ADE）のリスクが低い）、自己アジュバント化が可能なことが分かりました。このワクチンは2回接種（21日後に追加接種）で、マウスにおいて強力なTh1応答と中和抗体を産生しました。また、ジカウイルスに感受性のある動物（インターフェロン応答に欠陥のあるモデル）においては、感染後の脳と精巣の損傷を予防しました。

研究の背景

ジカウイルスは、主にネッタイシマカ（ Aedes属）によって媒介されるフラビウイルスの一種ですが、母子間、性行為、血液を介しても感染します。成人の多くは軽度の感染で済みますが、妊娠中に感染すると、胎盤や胎児の発達中の脳組織に感染し、先天性ジカ症候群（小頭症や眼病変を含む）を引き起こす可能性があります。また、精液からもウイルスが検出されており、性的感染を助長しており、リプロダクティブ・ヘルス（生殖に関する健康）にとって予防が極めて重要です。

2015年から2016年の流行後、対策開発が精力的に進められたにもかかわらず、ジカウイルスに対するワクチンは未だ承認されていません。いくつかの課題があります。発生率の低下により大規模な第III相試験の実施が困難になっていること、資金と産業界の関心が薄れていること、そして関連フラビウイルスの生物学的特性上、抗体介在性感染増強（ADE）のリスクが高まっていることです。ADEとは、デング熱後に見られるような、交差反応性の弱い中和抗体が感染を増強させる現象です。そのため、ワクチン候補は、型特異的な中和エピトープを標的とし、交差反応を最小限に抑える設計が重視されます。

これらの「狭い」標的の一つは、エンベロープタンパク質のドメインIII（EDIII）であると考えられています。ジカウイルス感染症後のヒトにおいては、強力な中和抗体のかなりの割合がまさにこの領域に標的とされています。また、EDIII自体も受容体結合モチーフを有しており、Eタンパク質の他の領域と比較して、デングウイルスとの「重複」が少ないことが知られています。そのため、EDIIIは、ADEリスクを低減しながら、非常に特異性の高い中和反応を得ることを目指し、タンパク質ワクチン、ナノ粒子ワクチン、ベクターワクチンの設計において積極的に利用されています。

不要な添加物を加えることなく、このような点標的の免疫原性を「強化」するために、ウイルス様粒子（VLP）がよく用いられます。VLPはウイルスのサイズと形状を模倣し、エピトープを規則的に繰り返し配列し、リンパ節によく浸透してB細胞を効果的に活性化します。バクテリオファージをベースとしたプラットフォーム（例えばQβ）は、EDIIIなどのドメインを「空の」カプシドの表面に化学的に結合させることを可能にします。その結果、遺伝物質を含まないコンパクトで安全な「ヘッジホッグ」が形成され、しばしば「自己アジュバント」として機能します。このアプローチは既に前臨床研究において長い歴史があり、他の感染症に対するVLPワクチンが数多く承認されています。

なぜこれが重要なのでしょうか?

ジカウイルスは、主に妊婦にとって依然として脅威です。ウイルスは胎盤と胎児の神経前駆細胞に感染し、小頭症や重度の発達障害を伴う先天性ジカ症候群のリスクを高めます。精液中ではウイルスは数ヶ月間持続するため、性行為による感染を助長します。長年の研究にもかかわらず、未だ承認ワクチンは存在しません。さらに、関連するフラビウイルス（デング熱など）におけるADE（急性毒性ウイルス感染症）の既知の問題を踏まえ、あらゆる解決策は可能な限り安全でなければなりません。この新たな候補薬は、これらの両方の課題に対処します。より型特異的な標的であるEDIIIを標的とし、外部アジュバントを必要としないため、製剤が簡素化され、リスクを低減できる可能性があります。

ワクチンの仕組み（そしてEDIIIとVLPに焦点が当てられている理由）

この構造体は「ヘッジホッグ」ナノ粒子です。EDIII標的は正二十面体Qβ骨格（≈27 nm）に化学的に「縫い付けられ」、結果として得られる球体は免疫システムの「好み」にちょうど良い約47 nmに成長します。VLPはエピトープを反復的に規則的に繰り返し、B細胞を直接活性化し、抗原提示細胞によって容易に「捕捉」されます。これによりIgG産生と二次反応の質が向上します。EDIII自体は大腸菌から得られ、標準的なリンカー（SMPH/SATA）を用いてVLPに架橋されました。ウイルスRNAと生ウイルスは使用されていません。この設計は免疫原性と安全性の両方を備えています。

実験で示されたもの：免疫原性と防御 - ステップバイステップ

著者らは、6つの独立した実験シリーズにおいて、免疫応答（野生型C57BL/6株）と感染時の実質的な防御能（I型インターフェロン受容体を欠損した感受性G129モデル）の両方を検証した。投与レジメンはプライム＋21日後の追加免疫であり、投与量はEDIII-QβVLP 20μgまたは50μgであった。

• 体液性免疫反応。2回のワクチン接種後、希釈度約1:80で中和抗体価がZIKVの細胞変性効果をほとんどのマウスで抑制した。VLPに「着地」せずにタンパク質EDIIIのみを投与した場合、このような抗体は産生されなかった。IgG2b/IgG1比はTh1型へと移行し、これは抗ウイルスプロファイルの特徴である。
• 細胞反応。ワクチン接種を受けた動物の脾臓では、IFN-γおよびTNF-αの分泌が増加し、エフェクターT細胞（CD38^high、CD62L^low）の割合が拡大し、「アレルギー性」IL-4が存在しない状態でCD4+ TNF-α+ / IL-2+の集団が増加しました。
• 感染中の臓器保護。ブースター接種から2週間後、G129マウスに10^5 PFUのブラジルZIKV株を感染させた。対照群では体重減少が見られ、肝臓、腎臓、卵巣、そして特に脳においてウイルス力価が高かった。組織学的には、皮質と中脳に壊死と微小出血が認められた。ワクチン接種を受けたマウスは体重を維持し、臓器におけるウイルスレベルはほぼ検出限界以下で、脳は健常動物と同様の状態であった。雄マウスでは、ワクチン接種により精巣萎縮が抑制され、精細管の大きさ、重量、そして正常な構造が維持された。

このアプローチは以前のものと何が違うのでしょうか?

• 中和抗体および型特異的抗体を捕捉し、理論的にはADEに寄与する可能性のある「クロスオーバー」エピトープの関与を減らすために、「エンベロープ全体」EDIIIではなく狭い標的が選択されます。
• 自己アジュバント化プラットフォーム。Qβ-VLP自体が「アジュバント」として機能するため、追加の添加剤は不要で、バイオテクノロジーによる製造も簡単です（大腸菌由来のEDIII 、化学結合）。
• エンドポイントとしての臓器保護。著者らは抗体価だけでなく、ジカウイルスの病因に特に重要な脳および精巣の組織学的所見といった機能的アウトカムも検討した。

注意はどこにありますか?

これはマウスを用いた前臨床試験です。G129モデルはウイルスに対して過敏性を示し、ヒトと同一ではありません。投与量と接種間隔は実験段階です。中和力価（CPE-VNT 約1:80）はマウスでは良い指標となりますが、ヒトにおける防御効果の予測に直接転用することはできません。EDIIIの選択はADEのリスクを低減することを目的としていますが、最終的には多段階の前臨床試験（非ヒト霊長類を含む）と臨床段階を経て初めて結論が導き出されます。

著者と規制当局が次に行うべき論理的なことは何でしょうか?

• 前臨床を拡大し、妊娠モデルおよび霊長類で安全性/有効性をテストし、投与量およびスケジュールを改良し、株の幅および保護期間をテストします。
• プラットフォームの比較: ネイキッド EDIII、EDIII-VLP、mRNA-EDIII、中和、T 細胞応答、臓器病理学のためのヘッドツーヘッド ベクター ソリューション。
• 監視の監視: 散発的な発生の状況(インド、ブラジル)では、優先されるのは成人に対するフェーズ I の準備であり、その後、脆弱なグループへの慎重な拡大が続きます。

クイックガイド: VLP ワクチンとは何か、そしてなぜ人気があるのか?

• ゲノムがないため、複製のリスクはありません。VLP はウイルスの形状を模倣していますが、内部は空です。
• 複数のエピトープの「ショーケース」。シグナルの繰り返しがB細胞の活性化を増強します。
• サイズはリンパ系に「適切」です。約20～100nmの粒子はリンパ節に効果的に進入し、T濾胞細胞と結合します。
• 柔軟な化学反応。異なる抗原を同じ「フレームワーク」上に配置できるため、プラットフォーム開発に便利です。

背景：ジカウイルスワクチン開発競争がまだ終わっていない理由

大規模な流行を除けば、ジカ熱は依然として根絶されていません。危険地帯の人口は数十億人に上り、ネッタイシマカの媒介生物は生息域を拡大しており、蚊を介するだけでなく、垂直感染、性行為、血液感染も考えられます。妊娠中の感染は、小頭症から認知障害に至るまで、重篤な発達障害を引き起こす可能性があり、ワクチン接種は生殖保健上の問題となっています。

研究出典：Côrtes N. et al. VLPベースのワクチンはジカウイルス感染を予防し、脳および精巣の損傷を予防する。npj Vaccines、2025年5月27日（第10巻、論文107）。DOI : https://doi.org/10.1038/s41541-025-01163-4