自然免疫の活性化: メカニズムの重要な部分特定

LMU の研究者は、ウイルスから体を守る上で重要な役割を果たす自然免疫受容体 Toll 様受容体 7 (TLR7) の周囲のさまざまな酵素の複雑な相互作用を解明しました。

免疫系の樹状細胞にある Toll 様受容体 7 (TLR7) は、ウイルスに対する自然な防御において重要な役割を果たします。TLR7 は一本鎖ウイルスやその他の外来 RNA を認識し、炎症性メディエーターの放出を活性化します。この受容体の機能不全は自己免疫疾患でも重要な役割を果たしているため、TLR7 活性化のメカニズムを理解し、理想的にはそのメカニズムを調節することがさらに重要になります。

ミュンヘン遺伝学センターと LMU 生化学科の Veit Hornung 教授と Marlin Berouti 教授が率いる研究者は、複雑な活性化メカニズムを詳しく調べることができました。これまでの研究から、受容体が認識するには複雑な RNA 分子を切断する必要があることがわかっていました。

LMU の研究者は、細胞生物学からクライオ電子顕微鏡までさまざまな技術を使用して、一本鎖の外来 RNA が TLR7 を検出するために処理される仕組みを明らかにしました。この研究は、Immunity 誌 に掲載されました。

外来 RNA の認識には多数の酵素が関与しています

進化の過程で、免疫システムは病原体をその遺伝物質によって認識することに特化しました。たとえば、自然免疫受容体 TLR7 はウイルス RNA によって刺激されます。ウイルス RNA は、TLR7 のリガンドとして認識するには大きすぎる長い分子鎖と考えることができます。ここでヌクレアーゼが助けになります。ヌクレアーゼは「RNA 鎖」を小さな断片に切断する分子切断ツールです。

エンドヌクレアーゼは RNA 分子をはさみのように真ん中で切断し、エキソヌクレアーゼは鎖を一方の端からもう一方の端まで切断します。このプロセスにより、TLR7 受容体の 2 つの異なるポケットに結合できる異なる RNA 断片が生成されます。受容体結合ポケットの両方がこれらの RNA 断片で占有されている場合にのみ、シグナル伝達カスケードがトリガーされ、細胞が活性化されて警戒状態になります。

グラフィック画像。出典: Immunity (2024)。 DOI: 10.1016/j.immuni.2024.04.010

研究者らは、TLR7 RNA 認識にはエンドヌクレアーゼ RNase T2 の活性が必要であり、これがエキソヌクレアーゼ PLD3 および PLD4 (ホスホリパーゼ D3 および D4) と連携して作用することを発見しました。「これらの酵素が RNA を分解できることは知られていましたが、私たちは今、それらが相互作用して TLR7 を活性化することを実証しました」と Hornung 氏は述べています。

免疫システムのバランスをとる

研究者らはまた、PLD エキソヌクレアーゼが免疫細胞で二重の役割を果たすことを発見しました。TLR7 の場合、炎症促進効果があり、別の TLR 受容体である TLR9 の場合、抗炎症効果があります。 「PLD エキソヌクレアーゼのこの二重の役割は、適切な免疫反応を制御するための細かく調整されたバランスを示唆しています」と Berouti 氏は説明します。

「これらの酵素による炎症の同時刺激と抑制は、システムの機能不全を防ぐ重要な保護メカニズムとして機能する可能性があります。」このシグナル伝達経路で他の酵素がどのような役割を果たし、関与する分子が治療の標的として適しているかどうかは、今後の研究の課題となるでしょう。