脂肪細胞は減量後も肥満の「記憶」を保持している可能性

肥満によって引き起こされるエピジェネティックな変化は長期的な影響を及ぼす可能性があり、体重が減った後でも遺伝子の活動や脂肪細胞の機能を変化させます。

ネイチャー誌に最近発表された研究で、科学者チームは、体重が大幅に減少した後でも脂肪組織、特に脂肪細胞がどのように転写変化を維持し、体重が戻る素因につながる可能性があるのかを調査した。

研究者らは、高度なリボ核酸（RNA）配列解析技術を使用して、これらの持続的な細胞および遺伝子の変化を研究し、肥満が代謝の健康に及ぼす長期的な影響をより深く理解しました。

肥満は深刻な健康リスクをもたらし、インスリン調節に関連する代謝性疾患や心血管疾患をほぼ必然的に引き起こします。食事療法、生活習慣の改善、薬物療法、手術、あるいはこれらの組み合わせによる効果的な減量は、肥満管理において不可欠です。しかしながら、肥満治療における大きな課題の一つは、一度減量した体重が再び増えてしまう「ヨーヨー現象」です。

研究によると、この体重増加は、体重減少後も持続する一種の持続性代謝記憶の結果である可能性が示唆されており、脂肪組織、肝臓、免疫細胞など、様々な組織で発現しています。DNA配列を変化させることなく遺伝子発現に影響を与えるエピジェネティックメカニズムが、これらの効果の維持に重要な役割を果たしている可能性があります。

近年の進歩にもかかわらず、この肥満記憶の根底にある正確な細胞メカニズムとそれが長期的な体重管理に与える影響は依然として不明です。そこで本研究では、研究者らはヒトとマウスの両方において、脂肪組織における肥満関連変化の持続性を解析しました。

研究チームは、肥満者から、減量手術前と減量後2年における皮下脂肪と大網脂肪（腹腔内の特殊な脂肪）の生検を採取した。信頼性の高い比較を行うため、正常体重の者からも同じ組織の生検を採取した。これらのサンプルは、単核RNAシーケンシング（snRNA-seq）を用いて処理され、数千個の細胞における遺伝子発現パターンを捕捉し、肥満に関連する変化を解析した。

マウス実験では、脂肪組織特異的なマーカーを導入したマウスモデルを用い、転写およびエピゲノム変化の精密なプロファイリングを可能にしました。マウスは、高脂肪食への曝露とその後の体重減少に基づいてグループ分けされました。脂肪組織サンプルを採取し、細胞から核を分離した後、snRNA-seq法を用いて核に保持された遺伝子変化を同定しました。

研究者らは、ATAC-seq（トランスポザーゼがアクセス可能なクロマチンのシーケンシングによる解析）を用いて、脂肪細胞におけるクロマチンのアクセシビリティを評価し、エピジェネティックマークを同定した。さらに、ヒストン修飾解析を実施し、様々な種類の脂肪組織細胞における遺伝子発現制御の変化を解析した。

結果は、ヒトとマウスの両方において、大幅な減量後も脂肪組織が顕著な転写およびエピジェネティック変化を維持していることを示しました。肥満手術前と手術後2年で採取されたヒト脂肪組織サンプルでは、特に脂肪細胞において、遺伝子発現プロファイルの持続的な変化が見られました。これらの変化には、代謝プロセス、炎症、細胞シグナル伝達に関連する遺伝子の活性が含まれていました。

マウスのエピジェネティックプロファイリングにより、脂肪細胞は過去の肥満曝露を示すマーカーを保持していることが示されました。これらのマーカーは体重減少後も持続しており、細胞応答に影響を与えるエピジェネティックな「記憶」の形成を示唆しています。

研究者たちは、遺伝子活性の主要なエピジェネティック制御因子であるヒストン修飾が、以前に肥満であったマウスにおいて保持されていることに気づいた。このエピジェネティック記憶により、高脂肪食に再び曝露された際に細胞は体重増加の影響を受けやすくなり、肥満歴のないマウスと比較して体重増加が速まった。

さらに、この研究では、これらの変化は主に脂肪細胞で起こっていることが明らかになりましたが、他の種類の脂肪細胞でも観察されており、広範な組織への影響を示唆しています。これらの知見は、肥満における持続的なエピジェネティックマークの役割を浮き彫りにし、介入が成功した後でも、それが体重増加にどのように寄与するかを示しています。

結論として、肥満によって引き起こされる細胞およびエピジェネティックな変化は、脂肪細胞に蓄積された記憶によって、体重増加を誘発する可能性があることが示されました。これらの持続的な変化を理解することは、肥満の細胞記憶を消去することを目的とした将来の治療法の開発に役立つ可能性があります。この記憶を破壊することで、減量介入の長期的な成功率が向上し、肥満者の代謝の健康状態が改善される可能性があります。