よく知られた薬ががん幹細胞を殺す

カナダの科学者グループが、がん幹細胞を標的とする薬剤を見つけるための新たな手法を開発しました。この手法による最初の成果は、統合失調症の治療薬として広く知られています。この薬剤は、がん細胞を死滅させる可能性も秘めていることが判明しました。実験室実験では、この薬剤は正常な血液幹細胞に害を与えることなく、白血病前駆細胞を破壊することが示されました。これは、医師が白血病の再発を防ぐ治療法を確立できる可能性を示唆しています。

手術、化学療法、放射線療法によって腫瘍細胞を体から除去することはできますが、がんは数ヶ月、あるいは数年後に再発することがよくあります。今日、科学者たちは、再発の原因は、化学療法や放射線療法に抵抗性を示すため体内に残る、いわゆる「がん幹細胞」であると考えています。幹細胞が多くのがんの原因であるという説は、すでに15年前に提唱されました。1997年、カナダの科学者たちが一部の白血病において初めてがん幹細胞を特定しました。それ以来、乳がん、脳腫瘍、肺がん、消化管がん、前立腺がん、卵巣がんにおいてもがん幹細胞が見つかっています。

多くの科学者は、これらの種類のがんに対する最適な治療法は、従来の抗がん剤とがん幹細胞を標的とする薬剤を組み合わせることだと考えています。しかし、これらの細胞は体内で非常に少なく、実験室での培養も困難であるため、そのような薬剤はほとんど見つかっておらず、臨床現場で使用されているものはありません。

数年前、マクマスター大学のミック・バティア博士の研究グループは、がん幹細胞の特徴を持つ多能性幹細胞（胚または再プログラムされた成体細胞に由来し、あらゆる特殊組織に分化できる細胞）の複数の株を発見しました。これらの株の細胞は、より特殊化した細胞へと分化することなく分裂していました。

バティア博士と同僚らが最近Cell誌に発表した最新の研究の目的は、化学物質を用いてこれらの細胞を分化、つまり成熟させて正常細胞へと誘導し、異常な分裂を停止させ、自然死させることが可能かどうかを検証することだった。研究者らは、この方法ががん幹細胞を死滅させるよりも毒性の少ない方法だと考えている。

研究者らは、すでに承認されている薬剤を含む数百の化合物をスクリーニングした後、要件に合ういくつかの化合物を特定した。これらの化学物質は、体に必要な正常な幹細胞に害を与えることなく、多能性幹細胞の分化を引き起こした。

最も強力な化合物の一つは、統合失調症の治療に用いられる抗精神病薬であるチオリダジンでした。チオリダジンは、患者から採取した急性骨髄性白血病（AML）幹細胞の増殖も阻害しました。また、AML幹細胞を注入したマウスでは、AML幹細胞の数が減少しました。いずれの症例においても、正常な血液幹細胞は健全な状態を維持しました。AML治療の標準薬であるチオリダジンと併用した場合、in vitro試験において、AML幹細胞に対する活性は、単独使用時と比較して55倍も向上しました。

科学者たちは、標準薬による単独療法に抵抗性のある AML 患者 15 人を対象に、この併用療法の臨床試験を実施する予定です。

「この薬が承認され、このような相乗効果を示していることから、私たちはすぐに患者を対象とした臨床試験に移行したいと考えています」と、マクマスター大学幹細胞・がん研究所の科学ディレクター、バティア博士は述べた。

マクマスター大学で開発された、腫瘍性ヒト多能性幹細胞（hPSC）と正常ヒト多能性幹細胞（hPSC）を区別する検索エンジンは、がん幹細胞（CSC）の自己複製能を阻害し、分化を誘導する既知の化合物データベースから低分子化合物を特定しました。すでに得られた結果は、がん幹細胞を標的とする薬剤の同定における腫瘍性hPSCの価値を示しており、がん幹細胞の分化を治療戦略として活用することを検討することを可能にしています。

この研究は非常に興味深い発見をもたらしました。神経伝達物質ドーパミンの受容体を阻害することで作用するチオリダジンは、白血病幹細胞においてもこれらの受容体を阻害する可能性があるということです。バティア博士によると、がん幹細胞にもドーパミン受容体が存在することに気づいた人は誰もいませんでした。ドーパミン受容体は通常、神経信号の伝達に関与し、主に脳に存在します。しかし、バティア博士らの研究チームは、急性骨髄性白血病（AML）だけでなく、乳がんの幹細胞にもドーパミン受容体を発見しました。バティア博士は、血液や組織サンプル中のドーパミン受容体の量を評価する検査が、これらのがんの早期診断および予後予測マーカーとなる可能性があると考えています。

バティア博士の同僚たちは、博士の研究結果に対し、ある程度の正当な科学的懐疑心を抱いている。例えば、オンタリオがん研究所の腫瘍学者トーマス・ハドソン氏は、ドーパミン受容体が細胞をがん幹細胞へと変化させるメカニズムについてより深く知りたいと考えている。また、米国ホワイトヘッド生物医学研究所でがんを研究し、がん幹細胞を標的とする薬剤の探索に異なる細胞系を用いている生物学者ピユシュ・グプタ氏は、多能性幹細胞をがんの模倣とはみなせないと考えている。しかしながら、彼は白血病モデルで得られた結果が十分に説得力のあるものであることを認めざるを得ない。

バティア博士のチームの次のステップは、チオリダジンの他の種類のがんに対する有効性を評価することです。また、チオリダジンと共に特定されたいくつかの薬剤の有効性についても詳細に検討します。今後は、他の学術グループや産業界と共同で、数千もの化合物を分析する予定です。バティア博士によると、パートナー全員の目標は、独自の薬剤を発見し、がん治療戦略を変えることです。

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