研究者らが B 細胞がんを防ぐ変異を特定

テキサス大学サウスウェスタン医療センターの研究者らは、B細胞中のミドノリンと呼ばれるタンパク質を完全にまたは部分的に枯渇させることで、遺伝的にこれらのがんになりやすいマウスモデルで白血病とリンパ腫を抑制することができました。

Journal of Experimental Medicineに掲載された彼らの研究結果は、現在の治療法の深刻な副作用を回避するこれらの疾患の新しい治療法の開発につながる可能性があります。

「私たちは、薬物のターゲットを見つけるために純粋に遺伝学的手法を使用しましたが、このターゲットは衝撃的であることが判明しました。なぜなら、B細胞白血病とリンパ腫はこれに大きく依存しているのに対し、ほとんどの宿主組織は依存していないからです」と、テキサス大学サウスウェスタン医療センターの遺伝的宿主防御センター所長で免疫学および内科教授である研究リーダーのブルース・ビュートラー医学博士は述べています。

免疫細胞に存在するToll様受容体として知られる重要な病原体センサー群の発見により2011年にノーベル生理学・医学賞を受賞したビュートラー博士は、長年にわたり、化学物質にさらすことで動物モデルの遺伝子に突然変異を導入する突然変異誘発法を利用してきました。遺伝子機能を研究するための重要なツールとして、N-エチル-N-ニトロソ尿素（ENU）と呼ばれる物質が使用されています。

ビュートラー博士の研究室は最近、自動減数分裂マッピング（AMM）と呼ばれる方法を開発しました。これは、突然変異マウスの異常な特徴を原因となる突然変異までさかのぼり、正常な生理機能を維持するために不可欠な遺伝子を特定します。

突然変異は動物の遺伝性疾患の発症を引き起こすことが多く、動物の異常を研究することで、影響を受けた遺伝子の機能に関する洞察が得られます。しかし、ビュートラー博士が説明したように、突然変異は疾患に対する保護を提供することもできます。

例としては、HIV感染者や遺伝性鎌状赤血球症の患者が症状を発症するのを防ぐ突然変異があります。一部の保護突然変異の根底にあるメカニズムは、さまざまな疾患を治療するための薬の開発に影響を与えています。

免疫疾患に対する保護突然変異を探すため、研究者は突然変異マウスで異常な特徴を持つ免疫細胞を検査しました。抗体産生を担う適応免疫システムの重要な構成要素である B 細胞の数が異常に少ない動物のいくつかのグループで、研究者らは AMM を使用して、この欠乏の原因を主に B 細胞に存在するタンパク質であるミノリンの変異にまでさかのぼりました。

ミノリンを完全に欠く動物は出生前の発育中に死亡しますが、成人期に遺伝子を除去する遺伝子技術によって導入されたものを含む、より軽度の変異は明らかな害を引き起こしていません。

Mb1-Cre;Midn fl/fl マウスにおける TD 抗原 β-ガラクトシダーゼによる免疫後の形質細胞産生。(A および B) β-ガラクトシダーゼによる免疫後の 8 週齢の Mb1-Cre;Midn fl/fl マウスおよび Midn fl/fl マウスの骨髄における形質細胞 (A) および数 (B) の代表的なフローサイトメトリー プロット。 (C) 大腿骨あたりの骨髄細胞の総数。(D) 形質細胞分離戦略。出典: Journal of Experimental Medicine (2024)。DOI: 10.1084/jem.20232132

研究者らは、B 細胞白血病およびリンパ腫 (B 細胞が制御不能に分裂する癌) に遺伝的にかかりやすいマウスのミドノリンを大幅に減らすか、完全に排除しました。ミドノリンのレベルが正常だったマウスは 5 か月以内にこれらの疾患で死亡しましたが、ミドノリンのレベルが低いかまったくないマウスのほとんどは悪性腫瘍を発症しませんでした。

追加の実験により、B 細胞におけるミドノリンの役割は、損傷したタンパク質や不要になったタンパク質をリサイクルする細胞小器官であるプロテアソームの活動を刺激することであることが示されました。 Beutler 博士は、現在 B 細胞白血病やリンパ腫の治療に使用されているいくつかの治療法は、ミドノリン除去と同様にプロテアソームの活性を阻害することで作用すると説明しました。

しかし、多くの潜在的に深刻な副作用があるこれらの薬剤とは異なり、動物モデルでミドノリンを除去したり減らしたりしても、悪影響は見られませんでした。

今後の研究は、ミドノリンを阻害する薬剤の開発に焦点を当て、最終的には B 細胞がんの新しい治療法の基礎となる可能性があります。