塩分、グリア細胞、そして圧力：ミクログリアはアストロサイトを「刈り込む」ことでニューロンを活性化し、圧力を高める

マギル大学の研究チームは、ミクログリア（脳の免疫細胞）が隣接するアストロサイトの物理的な再配線によってニューロン活動を再配線できることを明らかにしました。高塩分食を与えられたラットモデルでは、反応性ミクログリアが視床下部のバソプレシン分泌ニューロンの周囲に集積します。ミクログリアはアストロサイトの突起を貪食（「刈り込み」）し、シナプスからのグルタミン酸の取り込みを阻害します。その結果、グルタミン酸がシナプス外NMDA受容体に「流出」し、ニューロンが過剰興奮状態になります。その結果、バソプレシン系が活性化され、動物は食塩依存性高血圧を発症します。ミクログリアによるアストロサイトの「刈り込み」を阻害すると、ニューロンの過剰興奮が抑制され、食塩による高血圧効果も軽減されます。

研究の背景

ニューロンは単独で活動するわけではなく、その活動はグリア細胞によって細かく調整されています。特に重要なのがアストロサイトです。薄いシナプス周囲突起がシナプスをしっかりと「包み込み」、過剰なグルタミン酸やイオン（EAATキャリア経由）を除去し、K⁺を緩衝することで過剰興奮を防いでいます。これらの突起は可動性があり、浸透圧変化から授乳期まで、様々な生理学的状態において、アストロサイトは突起を開いたり、逆に引き込んだりすることで、シナプス被覆率やメディエーターの「浄化」速度を変化させます。こうした可塑性の典型的な例は、視床下部において古くから報告されています。慢性的な塩分摂取により、巨大細胞ニューロン（バソプレシン／オキシトシン）のアストロサイトコーティングが減少するのですが、この再構築のメカニズムは未解明でした。

二つ目の鍵となるのは、脳に常在する免疫細胞であるミクログリアです。炎症時に「任務中」であることに加え、ミクログリアは神経ネットワークを形成する能力を有しています。発達期や疾患期には、ミクログリアは過剰な要素を貪食することでシナプスを「整える」役割を果たします。ミクログリアがアストロサイトの構造にも影響を及ぼす可能性があると推測するのは理にかなっていますが、直接的な証拠や因果関係はほとんどありませんでした。問題は、ミクログリアが局所的に活性化された場合、アストロサイトの突起を物理的に除去し、それによって間接的にニューロンの興奮性を高めることができるかどうかでした。

この問題の背景にあるのは、食塩感受性高血圧です。過剰な食塩は、腎臓や血管だけでなく、脳を通しても血圧を上昇させます。浸透圧受容節とバソプレシン分泌ニューロンが活性化され、水分保持と血管緊張が高まります。高塩分食によってアストロサイトがシナプス「カフ」を失うと、グルタミン酸の除去が不十分になり、シナプス外NMDA受容体に漏れ出し、バソプレシンニューロンへの興奮性駆動が増大します。しかし、アストロサイトのこの構造的再編成を誰が引き起こすのか、そして「食塩 → 脳 → 血圧」の連鎖を断ち切るような介入が可能かどうかは、依然として不明でした。

このような背景を踏まえ、本研究では特定の仮説を検証する。すなわち、高塩分はバソプレシンニューロン周辺のミクログリアを局所的に活性化させる。ミクログリアはシナプス周囲のアストロサイトの突起を貪食し、グルタミン酸のクリアランスを低下させる。これがシナプス外NMDA受容体の活性化、これらのニューロンの活動増加、そして結果としてバソプレシン依存性の血圧上昇につながるという仮説である。応用上の関連性もまた極めて重要である。ミクログリアの「刈り込み」を阻害すれば、ニューロンの過剰興奮と塩分依存性高血圧を軽減できるのだろうか？この問いへの答えは、観察されているアストロサイトの可塑性と実際の生理学的結果との間の長年の隔たりを埋めるものである。

なぜこれが重要なのでしょうか?

グリア細胞はしばしばニューロンの「サービス要員」と考えられています。この研究はさらに一歩進んでいます。ミクログリアは神経ネットワークの活発なオーケストレーターであり、アストロサイトの構造を変化させることでシナプス伝達を微調整します。これは、生活習慣（過剰な塩分摂取）とニューロン-グリア-ニューロンのメカニズム、そして最終的には血圧を結び付けています。塩分が腎臓や血管だけでなく脳を介して血圧を上昇させる仕組みを、より説得力のある形で説明できるのです。

仕組み（メカニズム - ステップバイステップ）

• 塩分 → 反応性ミクログリア。高塩分食では、活性化ミクログリアの「キャップ」がバソプレシンニューロンの周囲に形成されます（脳全体ではなく、局所的に）。
• ミクログリア → アストロサイトの「刈り込み」。ミクログリアはアストロサイトのシナプス周囲突起を貪食し、ニューロンの被覆率を低下させる。
• アストロサイトの減少 → グルタミン酸の増加。グルタミン酸のクリアランスが弱まり、シナプス外NMDA受容体へのスピルオーバーが起こります。
• NMDA駆動 → ニューロンの過剰活性化。バソプレシン分泌細胞が活性化し、ホルモン反応が亢進する。
• バソプレシン → 高血圧。水分貯留と血管への影響により血圧が上昇します。
• 「剪定」の阻害 → 保護。ミクログリアの「剪定」を薬理学的／遺伝学的に阻害することで、神経活動が正常化し、食塩依存性高血圧が軽減されます。

彼らは具体的に何をしたのでしょうか?

研究者らは、アストロサイトの構造可塑性の「典型的な」例、すなわち慢性的な塩分摂取中に視床下部大細胞系におけるシナプス周囲突起が消失する現象を取り上げました。彼らはバソプレシンニューロンに焦点を当て、以下のことを示しました。

• ミクログリアはまさにここで塩分を背景に局所的に集積します。
• アストロサイトの突起を吸収し、ニューロンのアストロサイトの覆いを減少させます。
• これによりグルタミン酸のクリアランスが阻害され、シナプス外 NMDA 受容体が活性化されます。
• ミクログリア細胞の剪定を阻害すると、ニューロンの活動が減少し、塩分誘発性高血圧が緩和されます。

これは圧力生理学にとって何を意味するのでしょうか?

従来、塩分は腎臓でのナトリウム/水の再吸収と血管の硬直を介して血圧と関連付けられてきました。しかし、本研究では、塩分 → ミクログリア → アストロサイト → グルタミン酸 → バソプレシン → 血圧という中心的なつながりが加わります。これは、神経介入（例えば、浸透圧調節核への標的化）が高血圧に影響を及ぼす理由、そして食事療法が脳ネットワークを介して迅速かつ強力に作用する理由を説明しています。

これは特に誰に関係があるのでしょうか?

• 食塩感受性高血圧症の方、塩分の多い食事を摂ると血圧が上がる方に。
• 水塩バランス障害（心不全、GFR 低下）を患い、バソプレシン軸がすでに緊張している患者。
• 心臓代謝疾患に対する抗炎症/ミクログリア標的を開発する研究者向け。

以前のアイデアと比べて何が新しいのか

• グリアは背景ではなく原因要因です。ミクログリアはアストロサイトの構造を再構成し、ニューロンの興奮性を変化させます。
• シナプス外 NMDA 受容体は、グルタミン酸流入の「増幅器」として重要な役割を果たします。
• 効果の局所性: 脳全体ではなく、バソプレシンニューロンのノード - 将来の介入の適用ポイント。

解釈の限界と正確さ

これはラットを用いた研究であり、ヒトへの応用可能性を検証する必要があります。アストロサイトの剪定は動的なプロセスであるため、この再構築が可逆的であるかどうか、またどの程度の速さで可逆的であるかを明らかにすることが重要です。メカニズムを解明する必要があります。具体的には、どのようなミクログリアシグナルがアストロサイトのプロセスの貪食を誘発するのか？補体、サイトカイン、認識受容体はどのような役割を果たすのか？そして、中程度の塩分摂取と高塩分摂取における適応と病理の境界はどこにあるのでしょうか？

次なる課題（次の研究の波に向けたアイデア）

• 治療対象:
  • ミクログリア細胞の貪食を制御する分子（補体、TREM2など）
  • クリアランスを回復するためのアストロサイトグルタミン酸トランスポーター（EAAT1/2）
  • シナプス外 NMDA 受容体を「音量コントロール」として利用する。
• ヒトにおけるマーカー研究：グリア炎症の神経画像、血漿/脳脊髄液シグネチャー、レニン-アンジオテンシン-バソプレシン軸。
• 栄養と行動：高塩分食はグリア細胞のリモデリングをどのくらい早く逆転させるのか？身体活動や睡眠は調節因子として機能するのか？

結論

高塩食は、典型的な末梢経路を「迂回」し、脳を通じて血圧を上昇させる可能性があります。ミクログリアはアストロサイトの保護的な「カフ」を消費し、グルタミン酸が脳外に放出され、NMDA受容体がニューロンを駆動し、バソプレシンが血圧に影響します。これは、グリア細胞の構造的可塑性と心血管代謝の間にある、重要な関連性です。実際的な意味では、これは主要なアドバイスを裏付けるものです。つまり、塩分を控えることで、グリア細胞が圧力の神経ネットワークを「再構築」する理由が減り、将来的には、アストロサイトを「衝撃吸収」の役割に戻すための標的介入が期待されます。

出典：Gu N., Makashova O., Laporte C., Chen CQ, Li B., Chevillard P.-M., … Khoutorsky A., Bourque CW, Prager-Khoutorsky M. ミクログリアはアストロサイトの構造リモデリングを介してニューロン活動を制御する。Neuron （印刷中、2025年）。プレプリント版：bioRxiv、2025年2月19日、 doi :10.1101/2025.02.18.638874。