血液中のタンパク質は、診断の7年以上前に癌を警告する可能性がある

最近、Nature Communications に掲載された研究で、英国の研究者は、英国バイオバンクの参加者を対象に、観察的および遺伝学的アプローチを使用して、1,463 の血漿タンパク質と 19 種類のがんとの関連性を調べました。彼らは、618 のタンパク質とがんの関連性と 317 のがんバイオマーカーを発見しました。これには、がん診断の 7 年前に検出された 107 のケースが含まれます。

タンパク質は、がんの発生を含むほとんどの生物学的プロセスで重要な役割を果たしており、いくつかはがんの既知のリスク要因またはバイオマーカーです。これまでの研究では、がんに関連する個々のタンパク質が特定されていますが、新しいマルチプレックス プロテオミクス技術により、特にがんリスクの文脈で研究されていないタンパク質を大規模に同時に評価できます。

前向き研究は交絡とバイアスのために課題に直面しますが、タンパク質レベルに影響を与える遺伝的変異は追加の証拠を提供します。遺伝的予測因子、特に cis-pQTL (タンパク質定量的形質遺伝子座) は、タンパク質とがんの関連性の信頼できる証拠を提供します。観察アプローチと遺伝的アプローチを統合すると、がんの発生と進行に因果関係がある可能性のあるタンパク質を特定する可能性が高まります。

この組み合わせ方法は、がん生物学をより深く理解し、治療ターゲットを特定し、診断バイオマーカーを発見するのに役立ちます。そのため、この研究では、研究者らは前向きコホートとエクソーム解析を組み合わせた統合マルチオミクス戦略を使用して、がんの病因に関与している可能性のあるタンパク質を特定しました。

この研究では、UKバイオバンクのデータを使用しました。これは、39歳から73歳までの44,645人の成人（除外後）の前向きコホートで、追跡期間の中央値は12年です。参加者は、アンケート、人体計測、血液サンプルの収集を含む評価を完了しました。血漿サンプルは、Olink Proximity Extension Assayを使用して分析され、1463のタンパク質を定量化しました。がん登録と死亡に関するデータは、国家登録へのリンクを通じて取得されました。エクソーム配列データを使用して、タンパク質レベルと遺伝的関連性を調査しました。

結果と考察観察分析では、がん症例が4921件で、年齢の中央値は66.9歳でした。がんを発症した人は、全体の分析サンプルと比較して、高齢率、依存症レベル、がんの家族歴が高いことが分かりました。がんを発症した女性は、子どもの数が少なく、初経が早く始まり、閉経後の割合が高く、ホルモン補充療法を使用し、経口避妊薬を使用していませんでした。

合計 371 個のタンパク質が、少なくとも 1 種類のがんのリスクと有意な関連性を示し、618 個のタンパク質とがんの関連性が示されました。これらの関連性のうち、304 個は、がんの候補組織または起源細胞で mRNA 発現が豊富なタンパク質と関連していました。関連性の大半は、B 細胞または T 細胞で mRNA の発現が高い血液がんに関連するタンパク質で見つかりましたが、肝臓、腎臓、脳、胃、肺、結腸、食道、子宮内膜など、さまざまな他の組織で mRNA の発現が高いタンパク質との関連性も確認されました。

非ホジキンリンパ腫 (NHL)、びまん性大細胞型 B 細胞非ホジキンリンパ腫 (DLB 細胞非ホジキンリンパ腫)、白血病、多発性骨髄腫などの血液悪性腫瘍が、確認された関連性の半分以上を占めました。

有意な関連性には、多発性骨髄腫のリスクと TNFRSF13B および SLAMF7、NHL のリスクと PDCD1 および TNFRSF9、白血病のリスクと FCER2 および FCRL2 が含まれます。さらに、肝臓がん（IGFBP7 と IGFBP3 など）、腎臓がん（HAVCR1 と ESM1 など）、肺がん（WFDC2 と CEACAM5 など）、食道がん（REG4 と ST6GAL1 など）、大腸がん（AREG と GDF15 など）、胃がん（ANXA10 と TFF1 など）、乳がん（STC2 と CRLF1 など）、前立腺がん（GP2、TSPAN1 と FLT3LG など）、子宮内膜がん（CHRDL2、KLK4 と WFIKKN1 など）、卵巣がん（DKK4 と WFDC2 など）との関連性も確認されています。

膵臓がん、甲状腺がん、黒色腫、口唇がん、口腔がんについては関連性があまり確認されませんでした。パスウェイ解析では、適応免疫応答が血液がんに関与している可能性が示唆されました。性別ごとに関連性を分類した後、異質性は最小限であることがわかりました。

合計 107 件のタンパク質とがんの関連性は、採血後 7 年経っても有意なままであり、遺伝子解析によってそのうち 29 件が裏付けられました。さらに、4 件の関連性は、長期データ (>7 年) と、cis-pQTL およびエクソーム タンパク質遺伝子スコア (exGS) を含む解析の両方によって裏付けられました。NHL は CD74 および TNFRSF1B と、白血病は ADAM8 と、肺がんは SFTPA2 と関連していました。結果から、がんリスクに関連する 38 個のタンパク質が特定されました。これらは現在承認されている薬剤のターゲットでもあり、がんリスクを軽減するための治療用途の可能性を示しています。

これは循環タンパク質とがんを調査する最大のコホート研究ですが、解析はベースライン タンパク質レベルに限定されていたため、平均への回帰バイアスによりリスクが過小評価された可能性があります。希少がんや過小評価されている集団に対する検出力も限られており、多様なコホートでのさらなる研究が必要でした。

結論として、この研究では、血液タンパク質とがんリスクの間にいくつかの関連性が見つかりました。その多くは、がんの診断の 7 年前に発見されました。遺伝子分析により、がんの発症における潜在的な役割が確認されました。さらに、この結果は、リスクのある人のがんのステージの早期発見に寄与する可能性のあるタンパク質を特定するのに役立ち、早期診断と患者の転帰改善のための有望なバイオマーカーを提供します。