がんと診断される7年以上前に、血液中のタンパク質が警告を発している可能性

ネイチャー・コミュニケーションズ誌に掲載された最近の研究で、英国の研究者らは、英国バイオバンクの参加者を対象に、観察的アプローチと遺伝学的アプローチを用いて、1,463種類の血漿タンパク質と19種類のがんとの関連性を調べた。その結果、618種類のタンパク質とがんの関連と317種類のがんバイオマーカーが発見され、そのうち107種類はがん診断前の7年間に検出されたものであった。

タンパク質は、がんの発生を含むほとんどの生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たしており、その一部はがんの既知のリスク因子またはバイオマーカーです。これまでの研究では、がんと関連する個々のタンパク質が特定されていますが、新たなマルチプレックスプロテオミクス法は、特にがんリスクの観点から未解明であったタンパク質を大規模に同時評価することを可能にします。

前向き研究は交絡因子やバイアスによる課題を抱えていますが、タンパク質レベルに影響を及ぼす遺伝的変異は、さらなるエビデンスを提供します。遺伝的予測因子、特にシスpQTL（タンパク質量的形質遺伝子座）は、タンパク質とがんの関連性に関する強固なエビデンスを提供します。観察研究と遺伝学的アプローチを統合することで、がんの発生と進行に因果関係がある可能性のあるタンパク質を特定できる可能性が高まります。

この複合的なアプローチは、がん生物学の理解を深め、治療標的を特定し、診断バイオマーカーを発見するのに役立ちます。そのため、本研究では、研究者らは前向きコホート解析とエクソーム解析を組み合わせた統合マルチオミクス戦略を用いて、がんの病因に関与する可能性のあるタンパク質を同定しました。

本研究では、英国バイオバンクのデータを使用しました。この前向きコホートは、39～73歳の成人44,645人（除外対象者含む）を対象とし、中央値12年間の追跡調査が行われました。参加者は、質問票、人体計測、採血を含む評価を受けました。血漿サンプルは、Olink Proximity Extension Assayを用いて分析し、1,463種類のタンパク質を定量しました。がん登録および死亡登録データは、各国の登録機関との連携を通じて入手しました。エクソームシーケンシングデータを用いて、タンパク質レベルと遺伝的関連性を解析しました。

結果と考察 観察分析には4921件の癌症例が含まれ、年齢の中央値は66.9歳でした。癌を発症した人は、全体の分析サンプルと比較して、年齢が高く、依存症のレベルが高く、癌の家族歴があることがわかりました。癌を発症した女性は、子どもの数が少なく、月経開始が早く、閉経後レベルが高く、ホルモン補充療法を受けており、経口避妊薬を使用していませんでした。

合計371個のタンパク質が少なくとも1種類のがんのリスクと有意な関連を示し、結果として618個のタンパク質とがんの関連が明らかになりました。これらの関連のうち304個は、がんの候補組織または細胞においてmRNA発現が豊富なタンパク質と関連していました。関連の多くは、B細胞またはT細胞においてmRNA発現が高い血液がん関連タンパク質に見られましたが、肝臓、腎臓、脳、胃、肺、結腸、食道、子宮内膜など、様々な組織においてmRNA発現が高いタンパク質との関連も見られました。

特定された関連性の半数以上は、非ホジキンリンパ腫（NHL）、びまん性大細胞型B細胞非ホジキンリンパ腫（DLB細胞非ホジキンリンパ腫）、白血病、多発性骨髄腫などの血液悪性腫瘍によるものでした。

有意な関連性として、TNFRSF13BおよびSLAMF7は多発性骨髄腫リスク、PDCD1およびTNFRSF9はNHLリスク、FCER2およびFCRL2は白血病リスクと関連が認められました。さらに、肝がん（例：IGFBP7およびIGFBP3）、腎がん（例：HAVCR1およびESM1）、肺がん（例：WFDC2およびCEACAM5）、食道がん（例：REG4およびST6GAL1）、大腸がん（例：AREGおよびGDF15）、胃がん（例：ANXA10およびTFF1）、乳がん（例：STC2およびCRLF1）、前立腺がん（例：GP2、TSPAN1、FLT3LG）、子宮内膜がん（例：CHRDL2、KLK4、WFIKKN1）、卵巣がん（例：DKK4およびWFDC2）との関連も認められています。

膵臓がん、甲状腺がん、メラノーマ、口唇がんおよび口腔がんについては、関連性はより少なかった。パスウェイ解析では、獲得免疫応答が血液がんにおいて役割を果たしている可能性が示唆された。関連性を性別で層別化した結果、最小限の異質性が認められた。

合計107件のタンパク質とがんの関連は、採血後7年を経ても有意なままであり、そのうち29件は遺伝子解析によって裏付けられました。さらに、4件の関連は、長期データ（7年以上）とcis-pQTLおよびエクソームタンパク質遺伝子スコア（exGS）を含む解析の両方によって裏付けられました。NHLはCD74およびTNFRSF1B、白血病はADAM8、肺がんはSFTPA2と関連していました。この結果から、がんリスクに関連する38個のタンパク質が特定されました。これらは現在承認されている薬剤の標的でもあり、がんリスクを低減するための治療薬として利用できる可能性を示唆しています。

これは循環タンパク質とがんを調べた最大規模のコホート研究ですが、解析はベースラインのタンパク質レベルに限定されており、平均バイアスのある回帰分析によってリスクが過小評価されている可能性があります。また、希少がんや過小評価されている集団に対する検出力も限られており、多様なコホートを対象とした更なる研究が必要です。

結論として、本研究では血中タンパク質とがんリスクの間に複数の関連性が特定され、その多くはがん診断の最大7年前まで検出されていました。遺伝子解析により、これらのタンパク質ががん発症に関与する可能性があることが確認されました。さらに、本研究の知見は、がんリスクのある人のがんステージの早期発見を促進する可能性のあるタンパク質の特定にも役立つ可能性があり、早期診断と患者転帰の改善に向けた有望なバイオマーカーとなる可能性があります。