細い細静脈、大きな影響：脳老化の新たな血管メカニズム

研究者らは、マウスを用いて、加齢に伴い、皮質深層と隣接する白質を流れる「主皮質細静脈」（PCV）の希少ネットワークにおける血流が阻害されることを示した。その結果、深部組織（第6層および脳梁）において軽度の低灌流が起こり、ミクログリア症、アストログリオーシス、脱髄を伴う。成体動物において人工的に血流を低下させると、同様の病態が再現され、神経の「摩耗」だけでなく、毛細血管-静脈還流も原因因子として関与していることが示唆される。この研究は、2025年8月12日にNature Neuroscience誌に掲載された。

背景

• 低灌流が主因である。最近の研究では、深部組織の慢性的な灌流不足がSVD/WMHの病態形成の重要な軸であることが一致している（炎症、酸化ストレス、血液脳関門の破壊と並んで）。徹底的な血圧管理はWMHの進行を遅らせ、間接的に血管性疾患であることを裏付ける。
• 白質老化の「静脈」仮説。また、病理形態学的データに基づき、脳室周囲静脈膠原病と白質アライオーシスとの関連が報告されている。一部の患者では、MRIで深部髄質静脈の増強が認められる。このことから、白質の脆弱性は細動脈だけでなく、静脈流出障害とも関連している可能性があるという考えが生まれた。
• 脳の配線における解剖学的脆弱性。短結合線維（U線維）と表層白質は、経路の大部分を占めており、加齢に伴う構造と接続性の変化が見られます。そのため、長期的な灌流障害は特にこの領域で深刻な影響を受けます。
• 本研究以前には何が欠けていたのか。加齢に伴う白質のグリオーシスと脱髄を引き起こすのは、まさに毛細血管-静脈ドレナージのボトルネック（動脈因子だけでなく）であるという、生体内での直接的な証拠はほとんどなかった。新たな研究はこのギャップを埋めるものである。著者らはマウスを用いて、皮質深層および隣接する白質における毛細血管-静脈ネットワークの選択的な「たるみ」が、慢性的な低灌流→グリオーシス→ミエリン喪失につながることを示した。成体動物における実験的な血流減少でも同様の様相が見られる。論説では「ドレナージ」メカニズムが強調されている。
• トランスレーショナルおよび実践的な文脈。集団レベルでは、血管リスク因子を標的とすることで既に白質水和（WMH）の進行を遅らせていますが、本研究では新たな標的、すなわち白質微小循環の静脈成分の維持を定義します。これは、表層白質における灌流／流出の診断マーカーの発見、および加齢に伴う排水機能の維持を目的とした治療戦略の基盤となります。

何か新しい発見がありましたか？

• 生きたマウス脳において、深部多光子イメージングにより初めて、ヒトのPCV（脳室大静脈）に類似した血管構造が明らかになった。PCVとは、深部皮質と表層白質（U線維）の広い領域から血液を集める、まばらで幅の広い「幹」細静脈である。これらのPCVは、動脈からの流入は多いものの、「流出」は少ないため、潜在的な排水ボトルネックとなる。
• 加齢は、特にPCV深枝の毛細血管の狭窄と菲薄化を引き起こします。その結果、白質におけるグリオーシスとミエリンの消失を伴う中等度の低灌流が生じますが、皮質上層への影響は比較的軽微です。
• 研究者らが脳血流を人工的に減少させたところ（頸動脈狭窄）、成体マウスで同様の局所選択的な白質損傷のパターンが出現し、排水障害 → 低灌流 → 神経膠症/脱髄という因果関係が強化されました。

なぜこれが重要なのでしょうか?

白質は脳の「配線」であり、信号の速度と一貫性はミエリンの健全性に依存します。加齢に伴い、白質の喪失が情報処理速度の低下や認知機能の低下とますます関連していることが分かっています。本研究は、血管における特定のリスクメカニズムを明らかにしました。希少な深部集合細静脈とその毛細血管枝は脆弱な部位であり、その劣化は明らかな脳卒中を伴わずに一連の損傷を引き起こす可能性があります。これは、認知老化の予防に向けた新たな目標、すなわち白質の排水と灌流を維持することへの道を開くものです。

それがどのように示されたか（そしてなぜそれを人間に移すことが考えられるのか）

著者らは、生体内深部二光子／三光子顕微鏡、精製脳の光シートイメージング、そして計算血流モデリングを組み合わせました。マウスのPCVの解剖学的構造はヒトのそれと酷似しており、灰白質と白質の境界面に長い水平枝を持つ巨大な細静脈の「幹」を有しています。PCVは上行細静脈全体の4%未満を占めるに過ぎませんが、その支配領域は広範です。そのため、PCVの機能不全は顕著に現れます。

これはクリニックの今後にとって何を意味するのでしょうか?

• 白質の微小循環に焦点を当てる。脳老化の診断とモニタリングにおいては、動脈パラメータや皮質全体の評価だけでなく、表層白質（U線維）と第6層における灌流と静脈流出のマーカーを積極的に探索することが重要となる。
• 治療法のアイデア：潜在的な方法としては、PCVの毛細血管-静脈枝の保護・修復、微小血管痙攣および内皮炎症の軽減、そして血管予備能の訓練が挙げられます。これらはまだ仮説の段階ですが、解剖学的および機能的に明確な根拠が示されています。

重要な免責事項

この研究はマウスで実施されたため、ヒトへの応用には非侵襲的画像診断と長期観察による直接的な確認が必要です。「軽度低灌流」は慢性的な少量の血流不足であり、急性事象ではありません。標準的な方法では臨床的に検出することが困難です。しかしながら、マウスとヒトの大脳皮質／U線維領域のPCV構造の類似性から、この仮説はヒトへの応用が可能です。

出典： Stamenkovic S. et al.毛細血管-静脈還流障害は、加齢に伴うマウス白質のグリオーシスおよび脱髄に寄与する。Nature Neuroscience