痛みと社会性の神経ネットワーク：NOP作動薬は片頭痛の過剰活性化を減弱させる

Neuropsychopharmacology誌に掲載された論文では、片頭痛の典型的なマウスモデル（ニトログリセリン注射）において、疼痛感受性だけでなく社会行動にも障害が生じることが示されました。選択的NOP受容体作動薬（Ro 64-6198）は、機械的アロディニアと社会行動障害の両方を消失させました。この効果はNOP拮抗薬SB-612111によって部分的に消失し、この適用点を裏付けています。活性化ニューロン（TRAP2/Ai9）のマッピングでは、帯状皮質、扁桃体、海馬、視床下部、中脳水道周囲灰白質（女性）、および三叉神経尾側核（男女とも）の活動が急増していることが明らかになりました。そして、これらはすべてRo 64-6198によって正常化されました。

背景

• 片頭痛は健康を損なう主な原因です。GBDは、1990年から2021年の間に症例が大幅に増加したと推定しています。片頭痛は依然として、障害を抱えて生きる年数の主な原因となっています（特に50歳未満の女性）。
• ニトログリセリン（NTG）モデルは、動物およびヒトにおいて「片頭痛様」症状を誘発する有効な手法です。マウスにおいて、NTGは痛覚過敏／異痛症および様々な行動特性を再現します。この効果は、既知の片頭痛薬によって部分的に回復します。このモデルは、治療標的の一次スクリーニングに広く用いられています。
• NOP/ノシセプチン系は疼痛治療における有望な標的です。NOP受容体（ノシセプチン/オルファニンFQ）は疼痛伝達とストレス反応を調節します。作動薬は神経障害性疼痛および炎症性疼痛モデルにおいて鎮痛効果を示しており、オピオイドリスクの低減が期待されます。前臨床試験において、Ro 64-6198はマウスにおいてNTG誘発性アロディニアおよび光過敏症を軽減することが既に示されており、この効果は拮抗薬SB-612111によって阻害されます。この知見は、NOP作動薬を特に片頭痛に適応して試験するという考えを裏付けるものでした。
• 片頭痛は痛みだけの問題ではありません。社会機能にも影響を及ぼします。NTGモデルを用いた多くの行動研究では、社会的な相互作用や感情の変化に障害が生じることが報告されています。そのため、痛みと社会行動の両方に影響を与える可能性のある対象を検査することが重要です。
• 活性化ニューロンのマッピング：TRAP2/Ai9。活動依存性タグ付け（TRAP2）技術により、発作などのイベント中に活性化したニューロンに「タグ」を付け、脳構造全体にわたる分布を可視化することが可能になります。これは、薬剤が過剰活性化したネットワークをどのように抑制するかを調べるのに便利なツールです。
• この研究以前には何が欠けていたのでしょうか。NOP作動薬がNTG片頭痛の疼痛症状を軽減するという兆候があるにもかかわらず、社会行動と、男女における脳の過剰活性化マップとの比較に関する体系的な分析は行われていませんでした。Neuropsychopharmacology誌に掲載されたこの新しい論文は、まさにこのギャップを埋めるものです。

彼らは何をしましたか?

• ニトログリセリン (NTG) を 1 回投与すると、オスとメスのマウスに片頭痛のような症状が誘発されました。
• 機械的異痛（眼窩周囲および足）および社会的テスト（3 チャンバー パラダイム、パートナーの新奇性）を評価しました。
• マウスには選択的 NOP 受容体作動薬 Ro 64-6198 が投与され、一部の動物には特異性を試験するために同時に拮抗薬 SB-612111 が投与されました。
• TRAP2/Ai9レポーターシステムを使用して、NTG後に活性化したニューロンを標識し、活性化「マップ」をRo 64-6198の有無で比較しました。

彼らは何を発見したのでしょうか?

• NTGは男女ともに疼痛および社会性の障害を引き起こした。Ro 64-6198はこれらの影響を逆転させ、NOP遮断はこれらの障害を部分的に回復させた。
• 鎮痛効果は性別に依存しており、Ro 64-6198 は男性の異痛症を明らかに抑制しました。女性では鎮痛効果は弱まりましたが、この薬剤は男女ともに社会的混乱を解消しました。
• 脳レベルでは、NTGには痛みと社会に関連するネットワーク（帯状回、扁桃体、海馬、視床下部、女性のPAG、男女ともに三叉神経核）が含まれていました。この過剰活性化はRo 64-6198によって軽減されました。
• 著者らは再解析のために生データをRepOD (Icm UW) にアップロードしました。

なぜこれが重要なのでしょうか?

• 片頭痛は痛みだけではありません。人との接触を避けることから仕事から離れることまで、社会的な「障害」は患者にとって最も苦痛な側面の一つです。本研究は、片頭痛様疼痛、社会的な症状、そしてNOPシグナル伝達の間に生物学的な関連性を示し、これらの関連性を単一の標的で阻害できることを示しています。
• NOP（ノシセプチン/オルファニンFQ）系は、疼痛、ストレス、そして社会性を調節する能力を持つ「第4の」オピオイド系です。動物実験データは、セロトニン系（トリプタン系/ギャパント系）以外の片頭痛治療の候補ターゲットであることを示唆しています。

どのように機能するか

Ro 64-6198はNOP受容体を活性化し、三叉神経血管回路における疼痛伝達を減弱させ、不安／社会回避に関与する大脳辺縁系皮質回路を鎮静化させます。NTG誘発性の帯状回、扁桃体、海馬、およびPAGにおける過剰活動の減少は、観察された行動改善と直接的な神経相関です。

制限

• これは急性片頭痛のマウスモデルです。妥当性はありますが、臨床像全体（前兆、慢性片頭痛、併存する不安／うつ病）を反映するものではありません。
• Ro 64-6198 は治験薬であり、人間における安全性/有効性は実証されていません。
• 鎮痛剤には性別による違いが顕著であるため、クリニックでは性別とホルモン状態を考慮する必要があると考えられます。

次は何？

• 慢性片頭痛モデルで NOP 作動薬をテストし、現在の標準薬（トリプタン、CGRP 拮抗薬）と組み合わせてテストします。
• 反応のバイオマーカーを探します (例: 人間の fMRI における ACC/扁桃体の活性化プロファイル)。
• NOP 調節により、痛みの強さだけでなく、片頭痛患者の社会的不適応も軽減されるかどうかをテストします。

出典：Mudgal, A., Wronikowska-Denysiuk, O., Martinez, M. et al. Ro 64-6198（選択的NOP受容体作動薬）は、NTG誘発性片頭痛に伴う社会機能障害を軽減する。Neuropsychopharmacol. (2025). https://doi.org/10.1038/s41386-025-02187-z