てんかん重積後の食事：ケトジェニックダイエットは炎症を軽減し、軸索配線を修復する

Pediatric Discovery誌に掲載された研究で、彼らは、典型的なケトジェニックダイエット（高脂肪、低炭水化物）が、てんかん重積状態のラットの記憶をより速く「再構築」し、海馬の神経ネットワークを修復するのに役立つことを示しました。分子レベルでは、この食事療法はNF-κB炎症経路を抑制し、炎症性サイトカインのレベルを低下させました。この研究はまだ前臨床段階（若いラットを用いたモデル）ですが、ケトジェニックダイエットがてんかん患者の認知症状を改善することがある理由について、メカニズム的な手がかりを提供しています。

研究の背景

• 重度の発作後の問題。発作が止まった後でも、小児および青年はてんかん重積後に記憶障害や注意力障害を示すことが多く、特に海馬が影響を受けます。
• すでに行われていること。ケトジェニックダイエット（KD）は薬剤抵抗性てんかんの治療に長年用いられてきました。一部の患者では発作頻度が減少することが報告されています。しかし、KDが重度の発作後の認知機能の回復に役立つのか、そしてその効果はどのようなものかは、まだ十分に解明されていません。
• 推定されるメカニズム：状態後損傷の主な「増幅因子」の一つは神経炎症です。このプロセスの中心的なスイッチとなるのはNF-κB経路であり、その活性化は神経細胞死、ミエリン損傷、そして海馬における神経ネットワークの「崩壊」と関連しています。
• 主なギャップ。KDがエネルギー代謝（ケトン体、ミトコンドリア）を変化させ、発作の準備を低下させるというデータは多数ありましたが、以下の直接的な証拠はありませんでした。
  1. NF-κBの炎症を抑制し、
  2. 
     小児科に関連する、特に若年モデルでは欠けていた「配線」（ミエリン/軸索マーカー）の回復と並行して記憶力が向上します。
• なぜ思春期のラットなのか？子どもの脳はまだ発達途上であり、状態の影響は成人とは異なる可能性があります。幼少期のラットモデルを用いることで、幼少期の状況をシミュレートし、この感受性の高い時期における食事がネットワークの回復にどのような影響を与えるかを追跡することができます。
• 著者らが確認したかったこと。KDの短期コースは、以下の状態後にどのような効果をもたらすか？
  • 空間記憶と作業記憶の改善、
  • 海馬における再髄鞘形成/軸索回復の兆候、
  • NF-κB および炎症性サイトカインの活性の低下、つまり行動上の利点が抗炎症効果と関連しているかどうかが調べられます。
• 実用的な意味。「KD → NF-κBの減少 → 記憶力の向上」という関連性がヒトにおいて確認されれば、抗てんかん療法としてだけでなく、重度のてんかん発作による認知機能障害のリハビリテーション要素としてもKDの地位が強化されるでしょう（もちろん医師の監督下で）。

あなたは何をしましたか？

• ピロカルピンを用いたてんかん重積モデル（重篤で持続的な発作で、しばしば記憶喪失を引き起こす）を、若いラット（生後21日齢）で再現した。ラットは群に分けられ、7日間または20日間、ケトン食（KD）または通常食を与えられた。
• 行動と記憶の検査：モリス迷路（空間学習）、Y字型迷路（ワーキングメモリ）、新奇物体認識、レイズドクロス（不安／探索行動）。並行して脳の検査：神経ネットワークマーカー（NeuN）、ミエリンマーカー（MBP）、軸索マーカー（NF200）、NF-κBパスウェイ活性マーカー（p65、p-IκB）の免疫組織化学染色およびウェスタンブロット法による検査。血液検査では、ケトン体濃度と体重を測定した。

何を見つけましたか?

• 記憶力が向上しました。ケトジェニックダイエットを7～20日間続けた後、ラットは水中での移動能力が向上し、新しいことを「推測」する頻度が高まり、ワーキングメモリテストでもよりスムーズな行動を示しました。つまり、てんかん重積状態後の認知機能の低下が顕著に減少したのです。
• 海馬の神経回路は回復しました。川崎病の海馬では、ミエリン（MBP）と軸索マーカー（NF200）の上昇が見られ、脆弱な領域における成熟ニューロン（NeuN+）の数も改善していました。これは行動改善の生物学的な手がかりです。
• 炎症は治まりました。食事療法はNF-κB p65の核局在を減少させ、p-IκB/IκB比、そしてTNF-α、IL-6、IL-1βのレベルを低下させました。これらは神経炎症が実際に鎮静化していることを示すシグナルです。対照群（健康なラット）では、KDはこのような変化を示さず、効果はまさに発作直後に現れました。
• 代謝が「切り替わった」のです。ケトン体ダイエットではケトン体が自然に増加し、体重の変化も見られましたが、重要なのは、認知機能の向上が炎症マーカーの減少と連動していたことです。

なぜこれが重要なのでしょうか?

てんかんは発作だけの問題ではありません。発作がコントロールされていても、記憶や注意力に問題を抱える子供や大人もいます。ケトジェニックダイエットは薬剤抵抗性てんかんの治療に長年用いられてきましたが、認知機能への効果のメカニズムは不明でした。本研究では、ケトン体 → NF-κB阻害 → サイトカイン減少 → 神経ネットワークへのダメージ軽減 → 記憶力向上という、説得力のある「橋渡し」が示されました。PMC

これは人々にとって何を意味するのでしょうか?

• この研究はラットを用いたものです。重度の発作を起こしたすべての子供や大人がケトジェニックダイエットを緊急に必要としていることを証明するものではありません。しかし、ケトジェニックダイエットによる認知機能への効果の一部は、神経炎症に対する抗ドリル作用によるものであるという考えを裏付けています。
• ケトは、特に小児科における医療食です。神経科医と栄養士が脂質、微量元素、胃腸耐性、成長などをモニタリングしながら処方、管理します。自己治療は必要ありません。
• 実際の診療では、2 種類以上の抗てんかん薬が効かなかった場合に食事療法が選択されることが多く、新たなデータは発作頻度だけでなく認知効果も監視する動機を強めています。

制限はどこにあり、次は何がありますか?

• モデルはピロカルピンと幼若動物であり、他の形態のてんかんおよび人間への移植には個別のテストが必要です。
• 著者らはNF-κB経路自体を薬理学的に調整していない（食事中にこの経路をオン/オフにする実験はない）ため、因果関係は依然として間接的である。彼らは、次のステップはKDとNF-κB修飾因子を組み合わせ、この軸が認知機能の改善に必要かどうかを確認することだと明言している。
• また、ケトの代替メカニズムであるミトコンドリア、酸化ストレス、GABA/グルタミン酸も研究されていませんが、おそらくこれらも寄与していると思われます。

著者は何を最も重要だと考えているのでしょうか?

• ケトジェニックダイエットへの移行。これは単に発作活動の減少だけではありません。てんかん重積後モデルにおいて、ケトジェニックダイエットは記憶力の向上と海馬損傷の軽減に関連しており、これはNF-κB経路と炎症性サイトカインの抑制と密接に関連しています。つまり、代謝介入は脳の「修復」要素として機能する可能性があるのです。PMC
• メカニズムの橋渡し。彼らは、「ケトン体 → ↓NF-κB → ↓IL-1β/IL-6/TNF-α → 神経ネットワークとミエリンの改善 → 認知機能の改善」という、もっともらしい連鎖を見出しています。これは、ケトジェニックダイエットを実践している患者の一部が、発作の改善だけでなく認知症状の改善も経験する理由を説明しています。

著者は何について警告しているのでしょうか?

• これは前臨床段階です。この結果はピロカルピンモデルを用いた幼若ラットで得られました。ヒトへの応用には臨床試験が必要です。実際のケトジェニックダイエットは医療行為であり、DIY実験ではありません。
• NF-κBの因果関係はまだ「明確に」されていない。経路は薬理学的／遺伝学的に個別に「ねじ曲げ」られていない。次のステップは、ケトジェニックダイエットとNF-κBモジュレーターを併用し、この軸が認知機能の改善に重要であることを確認することだ。

彼らは次にどこを見ているのでしょうか?

• クリニックへ - 慎重に、プロトコルに従ってください。重度の発作後、食事療法の開始時期と期間が適切か、効果はどのくらい持続するか、そして特に誰に有効か（例えば、薬剤抵抗性てんかんの子供）を確認してください。
• 併用戦略。著者らは、代謝介入と分子介入の相乗効果、すなわち食事療法と炎症／ストレスへの対処を組み合わせることで、発作とそれに伴う「サイレント」なダメージの両方を治療することを提案している。

簡単に言うと、研究チームは、モデルにおけるケトダイエットは、状態後の神経ネットワークを回復するためのツールであるようだと強調しているが、外挿には限界があり、人々に推奨する前に臨床試験を行う必要があることを強調している。

結論

重度のてんかん重積状態の後、脳は回復するために静かな環境を必要とします。ラットモデルにおけるケトジェニックダイエットはまさにその効果を発揮します。代謝をケトン体へと切り替え、炎症性スピーカーであるNF-κBの活動を抑制します。これは記憶力と海馬神経伝達の改善と一致するものです。患者への推奨を行う前に臨床試験はまだ進行中ですが、そのメカニズムはより明確になってきています。

研究出典： W. Wang et al. 「ラットにおけるてんかん重積状態誘発性認知障害に対するケトジェニックダイエットの保護効果：NF-κBシグナル伝達経路を介した神経炎症の調節」Pediatric Discovery、2025年6月23日、3(2):e70013。https ://doi.org/10.1002/pdi3.70013