神経がインフルエンザからあなたを救う：迷走神経は免疫システムを「グリーンゾーン」に保つ

ハーバード大学医学部のチームは、TRPV1受容体（痛み、熱、刺激物質を感知するまさにその「センサー」）を担う迷走神経の感覚ニューロンが、インフルエンザ感染後の生存に役立っていることを明らかにしました。これはウイルスの抑制ではなく、肺における免疫反応のコントロールによるものです。マウスからこれらのニューロンを欠損させた場合（迷走神経枝の全身的または局所的に除去した場合）、A型インフルエンザウイルス感染後の生存率が低下し、肺において炎症性ストームが急速に進行しました。組織損傷、炎症性サイトカイン、好中球および単球性マクロファージが増加し、同時にインターフェロンによる抗ウイルス経路の働きが低下しました。特徴的なのは、全体的な「ウイルス量」は変化しなかったものの、ウイルスは肺葉全体に広く拡散したことです。神経の「ブレーキシステム」がオフになったことで、免疫システムが機能不全に陥ったのです。研究者らが抗体を使用して、このような状況下で攻撃的な骨髄細胞を除去したところ、動物の生存率が大幅に向上し、このモデルにおけるインフルエンザ関連の死亡率の主な原因である病原性の骨髄疾患の予防におけるTRPV1ニューロンの重要な役割が強調されました。

研究の背景

インフルエンザは依然として最も「コストのかかる」呼吸器感染症の一つです。重症化の程度は、ウイルス量よりもむしろ免疫病理、すなわち自然免疫応答の機能不全、骨髄細胞（好中球、単球性マクロファージ）の過剰な流入と活性化によって決定されることが多く、これらが肺組織を損傷します。こうした背景から、疑問が生じます。誰がどのようにして過剰な炎症を「抑制」し、免疫系がウイルスを攻撃しながら自身の肺胞を攻撃できないようにするのか？

そのような調節因子としての役割を担う候補の一つが迷走神経です。TRPV1陽性痛覚受容器を含む迷走神経の感覚（求心性）線維は、熱、刺激物質、そして「損傷」を感知し、反射（咳、気管支収縮）を誘発すると同時に脳幹に信号を送り、臓器の炎症に影響を与えます。近年、肺における「神経免疫」というテーマは急速に発展しており、感覚経路がウイルス感染を「読み取り」、疾患の全身反応を変化させることが示されています。しかし、まだ解明されていない点が残されています。迷走神経のTRPV1ニューロンは、ウイルス性肺炎の生存を助けるのでしょうか、それとも逆に抗ウイルス防御を阻害するのでしょうか？

Science Immunology誌に最近掲載された論文が、まさにこの疑問に答えています。著者らは、インフルエンザAのマウスモデルを用いて、TRPV1ニューロン（全身的および特異的に迷走神経枝において）を選択的にオフにし、TRPV1ニューロンがないと生存率が低下し、炎症が「過熱」し、骨髄細胞プールが病原性状態へと移行することを示しました。ウイルスの総量は増加していませんが、ウイルスは肺葉全体に広く「塗布」されます。同時に、骨髄細胞のインターフェロン反応は弱まります。重要な「因果関係テスト」では、骨髄細胞から抗体が部分的に枯渇し、侵害受容器がオフになったことで生存率が大幅に向上しました。これは、迷走神経TRPV1求心性神経が骨髄細胞の動態を制御し、免疫病理に対する「防御」としての役割を直接的に示しています。

実用的な結論は依然として慎重ではあるものの、重要なものです。神経回路は重症インフルエンザに対するもう一つの手段となります。理論的には、迷走神経（またはそのメディエーター）の調節によって骨髄系反応を「微調整」し、抗ウイルスカスケードを機能させることができる可能性があります。しかし、状況が重要です。同じ感覚経路がウイルスと細菌のプロセスで異なる挙動を示す可能性があり、この結果をヒトに適用するには、段階的な前臨床試験と臨床試験が必要になります。

なぜこれが重要なのか、そして「ウイルス↔免疫」という一般的な図式とどう違うのか

この研究は、インフルエンザに関する議論を神経免疫の交差点へと押し進めています。神経は受動的な傍観者ではなく、免疫系がどのようにウイルスと「戦う」か、そして体自身の組織にどの程度の付随的損傷が及ぶかを能動的に制御する存在です。パンデミック（および重症インフルエンザの流行）の状況では、患者を死に至らしめるのはウイルスそのものではなく、免疫病理学です。今回の新たな研究は、一部の人において、病気の重篤な経過は、とりわけ迷走神経とそれに関連するTRPV1ニューロンの変動性によって説明できることを強調しています。一般的な言葉で言えば、これは次のように聞こえます。迷走神経は炎症を「グリーンゾーン」、つまり感染を抑制できるほど強力でありながら肺を破壊しない状態に保つのに役立ちます。

これはどのようにテストされましたか?

研究者たちはマウスにインフルエンザAウイルスを感染させ、TRPV1ニューロンが温存されたマウスと、全身または迷走神経で選択的にTRPV1ニューロンを遮断されたマウスの疾患経過を比較しました。次に、緻密な「オミクス」と組織学的解析を行いました。肺の免疫細胞をマッピングし、サイトカインを測定し、骨髄細胞（好中球サブタイプを含む）のトランスクリプトミクスを分析し、インターフェロンカスケード、ウイルス量、肺葉全体におけるウイルスの分布を評価しました。別のシリーズでは、因果関係を検証するために、感染中に骨髄細胞を枯渇させました。そして、この「神経が遮断された」状況において、生存率の一部が回復しました。この設計の重要な教訓は、神経 → 骨髄細胞 → 結果という、美しい相関関係ではなく、機能的な連鎖であるということです。

重要な事実を「ポイントごとに」

• TRPV1侵害受容体のスイッチがオフ → 生存率が低下し、肺損傷が拡大し、サイトカインがより強く「燃える」。同時に、ウイルスの総量は同じでも、ウイルスは肺内でより広範囲に拡散する。
• 神経ブレーキのない免疫シフト：好中球と単球マクロファージが増殖し、骨髄細胞内のインターフェロン反応が弱まり、好中球サブタイプのバランスが崩れます。
• 介入による証明：骨髄細胞の枯渇により、痛覚受容器がオフになっている一部の動物が救われる → 重要な有害分岐 - 病的な骨髄状態。
• 文脈が重要です。同じ研究グループは以前、細菌性肺炎では迷走神経TRPV1ニューロンが防御力を弱める一方で、ウイルス性インフルエンザでは「炎症抑制」によって組織を保護することを示しました。つまり、神経調節因子は同一ですが、そのメカニズムは異なります。

これは医学にとって何を意味するのでしょうか?

「神経で治療する」という考えはもはやSFではありません。迷走神経刺激は、多くの炎症性疾患に対してFDA（米国食品医薬品局）の承認を受けています。新たな研究では、ウイルス性肺炎において、「神経ブレーキ」の穏やかな活性化を標的とすることが可能な可能性が示唆されています。例えば、迷走神経反射またはその求心性枝を調節することで骨髄不均衡を抑制し、インターフェロンが「呼吸」できるようにするといったことが挙げられます。同時に、TRPV1ニューロンと骨髄細胞の間に存在する分子メディエーターを探すことも重要です。これらは、全身性免疫抑制なしに活性化できる潜在的な薬剤標的です。最後に、これらの結果はインフルエンザの臨床的な「多様性」を説明しています。あるウイルスは神経免疫ブレーキが強く、炎症に容易に耐えることができます。一方、他のウイルスは神経免疫ブレーキが弱く、「ウイルス感染後」のダメージのリスクが高くなります。

実用的な意味合い（次に何を考えるか）:

• 適用ポイント:
  • 重症インフルエンザにおける補助療法としての非侵襲的迷走神経刺激（RCTが必要）
  • 骨髄細胞に対するTRPV1求心性神経のシグナルを模倣する小分子/ペプチドの探索。
  • 標的治療のための神経免疫バイオマーカー（好中球サブタイプ、インターフェロンプロファイル）による患者の層別化。
• リスクと制限:
  • TRPV1 は、普遍的な痛み/熱「センサー」であり、全体的な遮断/活性化には副作用がある可能性があります。
  • 「神経ブレーキ」はすべての感染症に有効というわけではありません。状況（ウイルスか細菌か、病気の段階）が重要です。

正直な制限

これはマウスモデルであり、介入はアブレーション／除去であり、臨床処置ではありません。ウイルスはA型インフルエンザウイルスの特定の株であり、本研究の知見が他のウイルスやヒトに応用できるかどうかは依然として仮説の域を出ません。著者らは、迷走神経TRPV1ニューロンが骨髄細胞をどのようにして「保持」しているのかは未解明の問題であると明言しています。神経回路（求心性／遠心性、メディエーター）、介入のタイミング（早期／後期）、抗ウイルス薬との併用について研究が必要です。

背景: なぜ「単なるインフルエンザ以上のもの」なのか

インフルエンザは毎年世界中で数百万人を感染させ、数十万人の命を奪っています。その重症化の多くは、炎症反応の不備に起因しています。神経回路が免疫システムを調整する仕組みを理解することで、普遍的な「てこ」が得られます。それは、ウイルスを正面から攻撃して免疫システムを完全に停止させるのではなく、組織を保護する場所とタイミングに合わせて免疫システムを再調整することです。このアプローチは、より正確で、副作用が少ない可能性もあるため、今回の新たな研究から明らかになりました。

研究出典：Almanzar N. et al. 「迷走神経TRPV1+感覚ニューロンは肺骨髄細胞の動態を制御することでインフルエンザウイルス感染から保護する」Science Immunology, 2025年8月1日; 10(110): eads6243. https://doi.org/10.1126/sciimmunol.ads6243