セマグルチドにより糖尿病のない過体重・肥満者の心臓リスクが低下

最近、 Diabetes Care誌に、セマグルチドの心血管への影響をベースラインのグリコヘモグロビン (HbA1c) レベルと、事前に指定された分析「過体重または肥満の人の心血管結果に対するセマグルチドの影響 (SELECT)」における HbA1c レベルの変化に基づいて評価した研究者グループによる研究が掲載されました。

正常血糖から糖尿病への移行期には心血管イベント発生率の上昇が認められ、高空腹時血糖値と血糖異常はそれぞれ有害事象の独立した予測因子である。高血糖は、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、脳卒中、心不全の発症に寄与する。血糖値を目標範囲内に下げることは、心血管リスクの低減に重要である。生活習慣の改善、メトホルミン、チアゾリジン薬はリスク因子を改善するものの、糖尿病前症の心血管イベント発生率は低下していない。グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体作動薬とナトリウム・グルコース共輸送体2阻害薬（SGLT2i）は、炎症軽減やリスク因子改善などのメカニズムを通じて、2型糖尿病および心血管疾患患者の心血管イベント発生率を低下させている。異なる血糖集団におけるメカニズムと有効性を理解するためには、さらなる研究が必要である。

SELECT試験は、多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験であり、心血管疾患を有し、糖尿病を患っていない過体重または肥満の患者を対象に、セマグルチド2.4 mgを毎週投与した場合の心血管イベントへの影響をプラセボと比較検討しました。本試験は、規制当局および倫理当局の承認を得ました。参加者は、45歳以上、BMI（ボディマス指数）27 kg/m²以上、かつ心血管疾患の既往歴を有することが条件でした。既存の糖尿病、高HbA1c値、最近の抗糖尿病薬の使用、重度の心不全、腎不全、最近の心血管イベント、または計画されている血行再建術を有する患者は除外されました。

参加者はセマグルチドまたはプラセボを投与される群に無作為に割り付けられ、投与量は徐々に2.4 mgまで増加しました。HbA1c値はベースライン、20週目、そして毎年測定され、米国糖尿病協会（ADA）および国際糖尿病諮問委員会（IDC）の推奨に従って分類されました。

本試験には17,604名の参加者が参加し、そのうち8,803名がセマグルチドを、8,801名がプラセボを投与されました。参加者はベースラインのHbA1cサブグループに均等に分布しており、HbA1cが5.7%未満が33.5%、5.7%～6.0%未満が34.6%、6.0%～6.5%未満が31.9%でした。ベースラインの特徴は、各HbA1cサブグループ内の治療群間で類似していました。ベースラインのHbA1c値が高かった参加者は、年齢が高く、BMIとウエスト周囲径が高く、慢性心不全、高血圧、脂肪肝疾患を患っている可能性が高かったです。また、脂質低下薬、利尿薬、抗血栓薬を服用している可能性も高かったです。

平均追跡期間およびセマグルチドまたはプラセボへの曝露は、HbA1c群間で同等でした。セマグルチドはMACE（主要心血管イベント）のオッズを低下させましたが、HbA1cサブグループ間で有意差は認められませんでした。MACEのハザード比は、HbA1c最低サブグループで0.82、最高サブグループで0.77、0.81でした。Cox回帰分析では、ベースラインHbA1c値による治療効果の傾向は認められませんでした。心血管イベントの減少は、拡大MACE、個々のMACE構成要素、冠動脈血行再建術、心不全、入院、および心不全による救急外来受診を含むすべてのエンドポイントで一貫していました。

全死亡率は、ベースラインHbA1cが最も高かったサブグループ（6.0%から6.5%未満）で有意に低下し、ハザード比は0.64でした。心血管イベントの発生率は、両治療群ともHbA1cが最も高かったサブグループで最も高くなりました。例えば、プラセボ投与群ではHbA1cが最も低いサブグループで7.7%、7.8%、8.5%、セマグルチド投与群ではHbA1cが最も高いサブグループで6.4%、6.1%、7.0%のMACEが発生しました。イベントの相対的な減少率は一貫していましたが、ベースラインHbA1cが高かったサブグループでは絶対的な差がより大きくなっていました。

治療ベースのアプローチを用いた感度分析では、より強いものの、同様の結果が示されました。治療ベースの解析では、HbA1cサブグループ間の全死亡率の交互作用は有意ではありませんでした。HbA1c変化サブグループ間の治療効果の有意な交互作用は認められませんでした。試験内解析におけるMACEのハザード比は、HbA1c改善で0.83、HbA1c不変で0.84、HbA1c悪化で0.55でした。治療ベースの解析では、ハザード比はそれぞれ0.79、0.71、0.27でした。全体として、セマグルチドを投与された参加者の54%でHbA1cが0.3パーセントポイント以上低下しましたが、プラセボを投与された参加者の86%ではHbA1cの有意な変化が見られませんでした。これは、分布の偏りと一部のサブグループにおけるイベント数の少なさにより、解析の検出力が制限されることを意味します。

SELECT試験において、セマグルチドは、ベースラインのHbA1c値に関わらず、心血管疾患の既往歴を有する過体重または肥満の被験者において、心血管イベントのリスクを低下させました。正常血糖の被験者ではイベント発生率は低下しましたが、相対リスクの減少はHbA1c群間で一貫していました。HbA1c値の変化は心血管イベントの減少にはつながりませんでした。セマグルチドのベネフィットは、血糖値の減少だけでなく、体重減少や心血管リスク因子の改善といった多面的な効果に関連していると考えられます。これらの結果は、セマグルチドの心血管ベネフィットが、HbA1c正常者やHbA1cの有意な改善が認められない者を含め、血糖値スペクトル全体にわたって及ぶことを示唆しています。