「さまざまながんの成長のための一つのレシピ」：科学者がMYCからリボソームの組み立てまで共通の「ノード」を発見した方法

Science Advances誌に掲載された研究では、膨大なデータセットを用いて、WNT/β-カテニンやGLIからRAS/RTK/PI3Kに至るまで、様々な発がん性経路が細胞増殖制御の同じ「ノード」に収束していることが示されました。著者らは、マルチオミクスパズル（ChIP-seq、単一細胞トランスクリプトミクス、リン酸化プロテオミクス、化学プロテオミクス、メタボロミクス、機能試験）を組み立て、MYC転写プログラムとリボソーム生合成/翻訳という2つの主要な標的領域に到達しました。さらに、腫瘍細胞の増殖に重要な働きとリン酸化を持つ特定のタンパク質、すなわち「シグナル伝達のフォーク」であるNOLC1とTCOF1を同定しました。

研究の背景

腫瘍の「上部」崩壊は極めて多様です。RAS/RTK/PI3Kによって加速されるものもあれば、WNT/β-カテニン、ホルモン受容体、あるいは系譜の転写因子によって抑制されるものもあります。しかし、それら全てに共通の表現型があります。それは、細胞がブレーキなく成長し、分裂を開始することです。そのため、腫瘍学者は長年にわたり、異なる発癌経路が収束する「下部」ノードを探索するという概念を熟成させてきました。このような標的は、「上部」ドライバーのみをピンポイントで攻撃するよりも適用範囲が広く、抵抗を受けにくい可能性があります。ますます多くのデータが、このようなノードがしばしばリボソーム生合成と翻訳制御、つまり成長を促進する「タンパク質工場」そのもの、そしてそれに関連するシグナル伝達カスケードとなることを示しています。

この図では、リボソーム遺伝子転写の主要な調節因子の一つであり、翻訳装置の構成要素でもあるMYCが特別な位置を占めています。MYCはrRNA転写とリボソームの組み立てを促進し、細胞代謝を「増殖モード」へと切り替えます。一方、腫瘍形成性キナーゼカスケード（mTORC1など）は、翻訳後に同様のプロセスを微調整します。この「MYC + キナーゼ」という組み合わせは、リボソームファクトリーとタンパク質合成を協調的に促進します。これは様々な腫瘍で観察されており、治療上の脆弱性としてますます認識されています。

この工場の鍵となる「ボルト」は、核小体タンパク質NOLC1とTCOF1（トリークル）です。これらはポリメラーゼIおよび修飾複合体の組み立て部位およびアダプターとして機能し、rRNAの合成とリボソーム粒子の成熟を調整します。これらのタンパク質のレベルとリン酸化は、発がん刺激によって変化します。TCOF1の変異はリボソーム病（トリーチャー・コリンズ症候群）で知られており、TCOF1とNOLC1の発現は、トリプルネガティブ乳がんから頭頸部腫瘍に至るまで、多くの腫瘍で増加しています。そのため、これらのタンパク質は、増殖マーカーとしてだけでなく、介入ポイントとしてもますます注目されています。

Science Advances誌に掲載された新たな研究は、この「共通ノード」仮説を真正面から検証しています。著者らは、ChIP-seq、単細胞トランスクリプトミクス、リン酸化プロテオミクスおよびケモプロテオミクスに至るまで、マルチオミクスパズルを組み立て、様々な発がんプログラムがMYCとリボソーム回路に収束し、初期のイベントは翻訳後スイッチと核小体制御因子NOLC1/TCOF1を通過することを示しました。この「上流」のドライバーから成長の最終ノードへの焦点の移行は、より広範囲に腫瘍バイパスを網羅するために、ドライバーとリボソーム軸（Pol I/翻訳開始/核小体因子）の両方に作用する組み合わせを試験するという実用的な課題を提示しています。

なぜこれが重要なのでしょうか?

ゲノムカタログには数百もの「がん遺伝子」が登録されており、それぞれの腫瘍の種類は「独自の」変異を好みます。しかし、それら全てにおいて表現型は驚くほど似通っています。それは、細胞の無限増殖と長寿です。本研究は、このパラドックスにもっともらしい答えを提供します。異なるドライバーが生合成の同じペダルを踏み、リボソーム工場のパワーを高めて翻訳を開始し、同時にMYCを協調的に活性化させるのです。これは、数十もの「上流」ドライバーを追跡する代わりに、多くの腫瘍に潜在的に関連している共通の下流ノードを一度に標的にできることを意味します。

これはどのようにテストされましたか?

研究チームは、がん遺伝子転写因子（ER、AR/ERG、TCF4/β-カテニン、GLI/PAX3、FLI1など）の直接標的を、発現データおよびGWASとの関連性と比較しました。並行して、以下の研究を行いました。

• 細胞を細胞増殖抑制キナーゼ阻害剤で処理し、scRNA-seqを使用して細胞周期停止前に起こる変化を除外した。
• 迅速な翻訳後イベントを捉えるために早い時点（2時間以内）でホスホプロテオミクスを実施しました。
• 複合体の再配置を記録するために PISA (タンパク質溶解度アッセイ) が使用されました。
• 競合的ゲノム編集（CGE）により、主要な部位とプロモーターの機能を確認しました。結果はどこでも同じでした。共通点はMYCプログラム＋リボソーム／翻訳であり、いくつかの調節因子のリン酸化が転写波に先行していることです。

主な調査結果を1つのリストにまとめました

• MYCは共通の転写ハブです。様々な発がん性転写因子がMYCとCDK4/6を活性化するために集束します。これはChIP-seqとGWASシグナル（MYC、CDKN2A/B）の両方から明らかです。
• 初期のシグナルはリボソームを通過します。2時間後には、リボソーム生合成とスプライシングタンパク質のリン酸化が変化し、「感受性」細胞における転写効果は後から現れます。
• NOLC1とTCOF1は増殖のマーカーであり、調節因子です。これらのタンパク質のレベルとリン酸化は、実際の腫瘍（舌扁平上皮癌）の増殖領域を「マーク」し、これらのタンパク質の調節部位とMYC結合部位の変異は細胞の適応度を低下させます。
• がん遺伝子の協力には生化学的説明があります。最適な成長活性化には、同じリボソームノード上での発現の増加（MYC 経由）と正確な翻訳後調整（キナーゼ カスケード経由）の両方が必要です。

NOLC1/TCOF1「ノード」の最新情報

従来、これらの核小体タンパク質はrRNA合成とリボソーム組み立てに関与することが知られています。本研究では、それらが単にファクトリー活動のマーカーであるだけでなく、シグナルの収束点であることが示されています。

• それらの転写は MYC の第一線ターゲットの 1 つです。
• 腫瘍形成キナーゼが阻害されると、それらのリン酸化は急速かつ協調的に変化します。
• リン酸化部位の変異はCGEアッセイにおける増殖上の利点を破壊します。
• 腫瘍組織において、増殖部位を「描写」するのはNOLC1/TCOF1です。これらのことから、NOLC1/TCOF1は増殖活性の普遍的なバイオマーカー、そして潜在的な治療標的の候補となります。

リボソーム、代謝、そして成長：共通のシナリオ

リボソーム分岐に加えて、著者らは代謝酵素においても初期のリン酸化シグナルを発見しました（例えば、ヘキソキナーゼHK2では、ポイント編集によってY461が成長に不可欠であることが確認されました）。成長はリボソームの「ハードウェア」と代謝の燃料供給の両方の同期した加速であり、その調整は「MYC + キナーゼ」リンクを介して行われるという考えに基づいています。

クリニックと製薬会社にこれが必要なのはなぜですか?

異なるがん遺伝子が同じ下流プロセスに引き寄せられると、次の 3 つの実際的な方向性が開かれます。

• 複合戦略：「上流」ドライバー（EGFR/MEK/PI3K）と経路が収束するリボソーム/翻訳ジャンクション（例：翻訳開始の調節、Pol I/リボソーム生合成、NOLC1/TCOF1ジャンクション経由）をターゲットにします。
• 増殖バイオマーカー：組織およびタンパク質パネルにおける活性腫瘍「工場」の指標としての NOLC1/TCOF1。
• 耐性の説明: 1 つのドライバーが阻害された場合でも、細胞は並列キナーゼ分岐に「切り替える」ことができますが、出発点は同じままです - リボソーム/翻訳 → 「追加」ヒットのターゲット。

境界線はどこにあり、次は何が起こるのでしょうか?

これは、代表的な癌種におけるヒト組織を用いた、強力ではあるものの未だ検証されていない前臨床研究です。次のステップは明らかです。(1) 他の原発腫瘍およびPDXモデルにおけるリンパ節の検証、(2) どの薬物介入（Pol I、eIFリンパ節、rRNA制御因子）が標的療法と相乗効果を発揮するかの検証、(3) NOLC1/TCOF1を臨床パネルに展開し、治療反応および生存との関連性を観察することです。

簡単に言うと、覚えておくべき3つの命題

• さまざまな癌遺伝子 - 共通の「下流」ターゲット: MYC プログラム、リボソームの組み立てと翻訳。
• NOLC1/TCOF1 は、転写とリン酸化の両方による増殖と腫瘍組織における重要なノードです。
• 腫瘍形成の協力は説明可能です：同じリボソーム回路上の発現（MYC）+リン酸化（キナーゼ）。

出典：Kauko O. et al. 「多様ながん遺伝子が共通のメカニズムを用いて主要なヒトがんの増殖を促進する」 Science Advances、2025年8月20日、11(34): eadt1798. DOI: 10.1126/sciadv.adt1798