若い骨髄移植がアルツハイマー病の症状を回復させる可能性

科学誌「サイエンス・アドバンシズ」に最近発表された研究で、中国の研究者チームはマウスモデルを使用して、若いマウスの骨髄移植を通じて免疫システムを若返らせ、免疫老化を遅らせ、これをアルツハイマー病の治療戦略として使用できる可能性を探りました。

アルツハイマー病の病因における免疫システムの機能不全の役割を指摘する研究が増えています。BIN1（アダプタータンパク質1をコードする遺伝子）、CD33（骨髄表面抗原をコードする遺伝子）、TREM2（骨髄細胞に発現する受容体2）など、アルツハイマー病に関連する遺伝子の約50%が免疫システムのプロセスに関与していることが観察されています。

加齢に伴う免疫機能の低下は、免疫細胞の産生量の減少、免疫レパートリーの多様性の低下、そして機能不全の免疫細胞の蓄積、いわゆる免疫老化を引き起こします。免疫老化は、脳老化を含む全身老化の促進因子であり、アルツハイマー病などの加齢性変性疾患に対する感受性を高めると考えられています。したがって、免疫細胞の若返りは、アルツハイマー病の進行を遅らせるのに良い影響を与える可能性があります。

本研究では、研究者らは生後9ヶ月のアルツハイマー病トランスジェニックマウスを用い、より若い（生後2ヶ月）アルツハイマー病マウスの骨髄を移植した。対照群には、同様の生後9ヶ月のマウスの骨髄を移植した。

研究者らは、末梢免疫細胞を生み出す若いマウスの骨髄中の造血幹細胞が、老化した免疫細胞を若返らせ、アルツハイマー病の潜在的な治療戦略となる可能性があるという仮説を立てました。末梢血単核細胞（PBMC）の特性を解析し、末梢免疫細胞の遺伝子発現の変化を解明しました。

研究によると、末梢リンパ造血細胞は骨髄移植後約3週間で回復することが示されています。そのため、研究者らは抗アルツハイマー効果は3週間後には明らかになるだろうと仮説を立て、Y字型迷路やオープンフィールドテストなどの行動試験を実施し、脳機能を評価しました。

マウスの老齢骨髄と若齢骨髄が免疫細胞構成に及ぼす影響を評価するため、PBMC（末梢血単核球）を解析した。B細胞、ヘルパーT細胞、細胞傷害性T細胞、単球、マクロファージ、樹状細胞、好中球、好塩基球、ナチュラルキラー細胞の割合を測定した。

さらに、アミロイドβ貪食および細胞残渣貪食などの試験を実施し、単球機能を評価しました。安楽死させたマウスの脳切片を染色し、免疫化学分析および免疫組織化学検査を行いました。脳切片は、ニューロンのアポトーシス、神経突起の消失および変性に基づき、アミロイドβプラークおよび神経変性の有無について染色しました。

脳切片は脳容積分析、アミロイドβおよび総アミロイド前駆体タンパク質のウェスタンブロッティングにも用いられました。インターロイキン-10、インターフェロン-γ、腫瘍壊死因子-αなどの炎症因子は酵素免疫測定法を用いて評価されました。

単球から抽出した全リボ核酸（RNA）は定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（qRT-PCR）に、ミクログリアはバルクRNAシーケンシングに使用しました。さらに、血漿プロテオームは液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析法を用いて評価しました。

単一細胞 RNA-seq データは、細胞タイプの識別と遺伝子発現の差異、転写因子調節ネットワーク分析、細胞間コミュニケーションの評価、および経路のエンリッチメントのために分析されました。

この研究では、若年期の骨髄移植により、神経変性、アミロイドプラーク量、神経炎症が有意に減少し、高齢アルツハイマー病マウスモデルで観察された行動障害も改善することが明らかになった。アミロイドβの除去量の増加も、脳アミロイドーシスの改善に寄与した。

単一細胞RNAシークエンシングデータは、若年期骨髄移植後、様々な免疫細胞種においてアルツハイマー病および老化に関連する様々な遺伝子の発現が回復したことを示した。さらに、老化関連分泌タンパク質の循環レベルは骨髄移植後に低下した。

研究者らは、加齢と関連して発現レベルが変化する遺伝子の中で、アルツハイマー病リスク遺伝子が単球で最も高い発現を示すことを発見した。循環血中の単球はアミロイドβを除去することができるため、加齢に伴う単球によるアミロイドβ貪食能の低下はプラーク形成を促進する可能性がある。したがって、若い骨髄移植による単球と他の免疫細胞の若返りは、有望な治療戦略となる。

結論として、本研究の結果は、老化した免疫細胞の若返りにおける若年骨髄移植の有効性を裏付けており、アルツハイマー病マウスモデルにおける神経変性の軽減につながりました。単球機能の改善は、アミロイドβの除去を促進し、神経炎症を軽減しました。

アルツハイマー病の老化マウスモデルで観察された行動障害も、若いマウスからの骨髄移植によって改善されました。これらの結果を総合すると、若いマウスからの骨髄移植はアルツハイマー病の治療における有望な戦略であることが示唆されます。