若年者の骨髄移植はアルツハイマー病の症状を回復させる可能性がある

最近、Science Advances に掲載された研究で、中国の研究者チームはマウスモデルを使用して、若いマウスに骨髄移植を行うことで免疫系を若返らせ、免疫老化を遅らせ、これをアルツハイマー病の治療戦略として使用できる可能性を研究しました。

ますます多くの研究が、アルツハイマー病の発症における免疫系の機能不全の役割を指摘しています。アルツハイマー病に関連する遺伝子の約 50%、たとえば BIN1 (アダプタータンパク質 1 をコード化)、CD33 (骨髄表面抗原をコード化)、骨髄細胞 2 に発現する受容体 (TREM2) などは、免疫システムのプロセスに関与していることが観察されています。

加齢に伴う免疫システム機能の低下は、免疫細胞の産生の減少、免疫レパートリーの多様性の低下、機能不全の免疫細胞の蓄積 (免疫老化と呼ばれる現象) につながります。免疫老化は、脳の老化を含む全身の老化の要因であると考えられており、アルツハイマー病などの加齢に伴う変性疾患に対する感受性を高めます。したがって、免疫細胞の若返りはアルツハイマー病の進行を遅らせるのに良い効果があると考えられます。

今回の研究では、研究者らは生後 9 か月のアルツハイマー病の遺伝子組み換えマウスを使用し、若い (生後 2 か月) アルツハイマー病マウスの骨髄を移植しました。対照群では、同様の生後 9 か月のマウスの骨髄を移植しました。

研究者らは、末梢免疫細胞を生み出す若いマウスの骨髄中の造血幹細胞が老化した免疫細胞を若返らせ、アルツハイマー病に対する潜在的な治療戦略となる可能性があることを示唆しています。末梢血単核細胞 (PBMC) を特徴付け、末梢免疫細胞の遺伝子発現の変化を調べました。

研究によると、末梢リンパ造血細胞は骨髄移植後約3週間で回復することが示されています。そのため、研究者は抗アルツハイマー効果が3週間後に現れると想定し、Y字迷路やオープンフィールドテストなどの行動テストを実施して脳機能を評価しました。

PBMCを分析して、マウスの免疫細胞構成に対する老齢骨髄と若齢骨髄の影響を評価しました。B細胞、Tヘルパー細胞、細胞傷害性T細胞、単球、マクロファージ、樹状細胞、好中球、好塩基球、ナチュラルキラー細胞の割合を測定しました。

さらに、アミロイドβ貪食や細胞残骸貪食などのテストを実施して単球機能を評価しました。安楽死させたマウスの脳切片を染色し、免疫化学分析と免疫組織化学テストを行いました。脳切片は、ニューロンのアポトーシスと神経突起の喪失および変性に基づいて、アミロイドβプラークと神経変性について染色されました。

脳切片は、脳容積分析とウェスタンブロッティングにも使用され、アミロイドβと完全なアミロイド前駆タンパク質を検出しました。インターロイキン-10、インターフェロン-γ、腫瘍壊死因子-αなどの炎症因子は、酵素結合免疫吸着法を使用して評価されました。

単球から抽出された全リボ核酸（RNA）は、定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（qRT-PCR）に使用され、ミクログリアはバルクRNAシーケンシングに使用されました。さらに、血漿プロテオームは液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析法を使用して評価されました。

単一細胞レベルのRNA配列データを分析して、細胞タイプを特定し、遺伝子発現の差異、転写因子調節ネットワーク分析、細胞コミュニケーション評価、経路エンリッチメントを行いました。

この研究では、若い骨髄移植により、神経変性、アミロイドプラーク負荷、神経炎症が大幅に軽減され、アルツハイマー病の老齢マウスモデルで観察された行動障害が改善されたことがわかりました。アミロイドβのクリアランス増加も、脳アミロイドーシスの改善に寄与しました。

単一細胞RNA配列データから、若い骨髄移植後、アルツハイマー病や老化に関連するさまざまな遺伝子の発現が、さまざまな種類の免疫細胞で回復したことが示されました。さらに、老化に関連する分泌タンパク質の循環レベルは、骨髄移植後に低下しました。

研究者らは、老化に関連する差次的に発現する遺伝子の中で、アルツハイマー病リスク遺伝子が単球で最も高い発現を示したことを発見しました。循環する単球はアミロイドβを除去できるため、単球によるアミロイドβ貪食の加齢による障害はプラーク形成を加速させる可能性があります。したがって、若い骨髄移植による単球と他の免疫細胞の若返りは、有望な治療戦略となります。

結論として、研究結果は、老化した免疫細胞を若返らせる若い骨髄移植の有効性を裏付けており、その結果、アルツハイマー病のマウスモデルで神経変性が減少しました。単球機能の改善により、アミロイドβの除去が増加し、神経炎症が減少しました。

アルツハイマー病の高齢マウスモデルで観察された行動障害も、若いマウスからの骨髄移植後に改善しました。これらの結果を総合すると、若年骨髄移植はアルツハイマー病の治療に有望な戦略であることが示唆されます。