パーキンソン病の有害タンパク質を中和する標的が発見される

UAB（バルセロナ自治大学）の研究者らは、パーキンソン病患者の脳に蓄積する毒性のあるアミロイド線維に変化するのを防ぐために標的とすることができる、α-シヌクレインタンパク質の初期凝集体中の部位を特定した。

この発見は最近、アメリカ化学会誌に掲載された研究論文で、これらの初期の凝集体、つまりオリゴマーの構造特性についての理解が深まり、それらを不活性化する新たな治療戦略の開発への道が開かれた。

この研究は、バイオテクノロジー・バイオメディカル研究所（IBB）および生化学・分子生物学部の科学者サルバドール・ベンチュラ、ハイメ・サントス、ジョルディ・プホルス、イランツ・パリャレスによって実施された。

α-シヌクレインの凝集は、パーキンソン病をはじめとするシヌクレイノパチーの特徴です。これは、タンパク質が自己集合してオリゴマーを形成し、最終的に毒性のあるアミロイド線維へと発達し、患者の脳内に蓄積する動的なプロセスです。

α-シヌクレインオリゴマーは、疾患の発症と進行に重要な役割を果たしており、特に疾患の初期段階においては、有望な治療・診断標的となります。しかし、その一過性と非常に動的な性質により、その構造研究は制限され、阻害を目的とした治療法の開発は困難を極めています。

以前の研究で、研究者らは、細菌ペプチドPSMα3という小分子がオリゴマーに結合してα-シヌクレインの凝集を阻害し、線維化を阻害して神経毒性を抑制することを発見しました。本研究では、この結合がオリゴマー内のどこで、どのように、そしていつ起こるかを明らかにし、パーキンソン病の病態形成に関連する構造変換プロセスの重要な領域を特定しました。

「オリゴマーを線維に変換するために必要な構造配列を特定し、オリゴマーを標的とする分子開発の新たな分野を開拓しました。この分野を活用することで、PSMα3の特性を模倣し、より高い親和性と効力を持つ新たな分子を設計することが可能になります」と、IBBタンパク質折り畳み・コンフォメーション疾患研究グループのディレクターであり、本研究のコーディネーターであるベンチュラ氏は説明する。

研究者らは、構造、生物物理学、生化学の解析を組み合わせた結果、PSMα3がα-シヌクレインの片端（N末端）に結合し、オリゴマーを線維に変換するプロセスを制御することを発見しました。結合すると、このペプチドはα-シヌクレインの2つの小さな隣接領域、P1とP2を覆います。これらの領域は、この病理学的変化に重要であることが示されています。

「この領域は、オリゴマーの一部であるペプチドによってのみ認識されるため、正常な脳機能に不可欠なα-シヌクレインの機能的なモノマー形態に影響を与えることなく凝集体を標的とすることができるため、理想的な治療標的です」とベンチュラ氏は言う。

この研究は、遺伝性パーキンソン病の分子メカニズムの理解を深める上でも重要な示唆を与えています。このパーキンソン病は典型的には若年層で発症し、α-シヌクレインのP2領域に存在する変異、例えばG51D変異と関連していることが多く、この変異はパーキンソン病の中でも最も重篤な病態の一つを引き起こします。

研究者らは、特定された重要な領域におけるG51D変異が構造変動を引き起こし、オリゴマーからフィブリルへの変換を遅らせることを明らかにした。この減速は、毒性のある長寿命オリゴマーの蓄積につながり、それらを分解しようとする分子シャペロンによって効率的に処理されない。

「私たちの発見は、変異したα-シヌクレインの形態を標的とする特定のペプチドの開発につながる可能性があり、ひいては遺伝性パーキンソン病の患者に対する個別化された治療法の開発につながる可能性があります。私たちはすでにこれらの分子の開発に取り組んでいます」とベンチュラ氏は語る。