パーキンソン病の毒性タンパク質を中和する標的が発見される疾患

バルセロナ自治大学 (UAB) の研究者は、アルファシヌクレインタンパク質の初期凝集体で、パーキンソン病患者の脳に蓄積する有毒なアミロイド線維になるのを防ぐために、この分子を標的にする必要がある。

この発見は最近、これらの初期の凝集体、つまりオリゴマーの構造特性に関する理解を深め、それらを不活性化する新しい治療戦略の開発への扉を開く研究として、Journal of the American Chemical Society に掲載されました。

この研究は、バイオテクノロジーおよびバイオメディシン研究所 (IBB) および生化学および分子生物学部の科学者である Salvador Ventura、Jaime Santos、Jordi Pujols、および Irantzu Palhares によって実施されました。

Α-シヌクレインの凝集は、パーキンソン病およびその他のシヌクレイン病の特徴的な特徴です。これは、タンパク質が自己組織化してオリゴマーを形成し、最終的に患者の脳に蓄積する有毒なアミロイド線維に成長する動的なプロセスです。

アルファシヌクレインオリゴマーは、病気の発症と進行に重要な役割を果たしているため、特に病気の初期段階では、治療および診断の有望なターゲットです。しかし、その一時的で非常に動的な性質により、その構造の研究が制限され、それらを阻害することを目的とした治療法の開発が困難になっています。

以前の研究で、科学者は、細菌ペプチド PSMα3 という小さな分子がオリゴマーに結合して線維の遷移を阻害し、神経毒性を阻害することで、アルファシヌクレインの凝集を阻害することを発見しました。この研究では、この結合がオリゴマーのどこで、どのように、いつ発生するかを特定し、パーキンソン病の発症に関連する構造変換プロセスの重要な領域を特定しました。

「私たちはオリゴマーをフィブリルに変換するために必要な配列構造を特定し、それによってオリゴマーを標的とする分子の開発のための新しい分野を切り開きました。この領域を利用することで、PSMα3 の特性を模倣し、はるかに高い親和性と効力を持つ新しい分子を開発することができます」と、IBB のタンパク質フォールディングおよびコンフォメーション疾患研究グループのディレクターであり、この研究のコーディネーターでもある Ventura 氏は説明します。

研究者らは、構造、生物物理学、生化学の分析を組み合わせて、PSMα3 がアルファシヌクレインの一端 (N 末端) に結合することで作用し、オリゴマーをフィブリルに変換するプロセスを制御していることを発見しました。結合すると、ペプチドはタンパク質の 2 つの小さな隣接領域、P1 と P2 を覆います。これらの領域は、この病理学的変化に重要であることがわかっています。

「この領域は、オリゴマー内のペプチドによってのみ認識されるため、理想的な治療ターゲットです。これにより、正常な脳機能に不可欠な機能的な単量体形態のアルファシヌクレインに影響を与えることなく、凝集体を標的とすることができます」と Ventura 氏は言います。

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この研究は、遺伝性のパーキンソン病の分子メカニズムの理解を深めることにも影響します。この形態は、通常、若い年齢で発症し、アルファシヌクレインの P2 領域にある変異、たとえば G51D 変異と関連していることが多く、この変異は、この疾患の最も攻撃的な形態の 1 つを引き起こします。

研究者らは、特定された重要な領域での G51D 変異が、オリゴマーから原繊維への変換を遅らせる構造変動を引き起こすことを明らかにしました。この減速により、毒性のある長寿命オリゴマーが蓄積し、分子シャペロンが分解しようとしても効果的に処理されません。

「私たちの発見は、これらの変異したα-シヌクレインの形態を標的とする特定のペプチドの開発につながり、遺伝性のパーキンソン病に苦しむ人々に対する個別化された治療法につながる可能性があります」とベンチュラは述べています。