男性用避妊薬開発への有望なアプローチ

過去60年間で、世界人口は2.6倍以上増加しました。この増加は続いており、2022年の80億人から2037年には90億人に達すると予測されています。これらの数字は家族計画の必要性を浮き彫りにしていますが、近年、避妊法の画期的な進歩はほとんど見られません。特に男性の場合、経口避妊薬がまだ開発されていないため、その傾向は顕著です。

サイエンス誌に掲載された研究で、ベイラー医科大学の研究者らは、新しい非ホルモン性の精子特異的方法が、男性の可逆的な避妊の有望な選択肢となることを動物モデルで実証した。

「研究者らが長年男性用避妊薬の開発に取り組んでいるにもかかわらず、男性用の経口避妊薬はまだ存在しない」と、ベイラー医科大学創薬センター所長で病理学・免疫学部長でもある主任研究著者のマーティン・マツク博士は述べた。

「この研究では、男性とマウスの両方の生殖能力に不可欠なタンパク質であるセリン/スレオニンキナーゼ33（STK33）を阻害する小分子を見つけるという新しいアプローチに焦点を当てました。」

これまでの研究で、STK33は機能的な精子の形成に重要な役割を果たすことが示されています。STK33遺伝子がオフになったマウスは、精子の異常と運動性の低下により不妊症となりました。男性においても、STK33遺伝子の変異は同様の理由で不妊症を引き起こします。重要なのは、これらのマウスと男性には他の異常はなく、精巣の大きさも正常であるということです。

「STK33は安全性の懸念が最小限で、男性避妊薬として有望なターゲットであるようだ」と、ベイラー医科大学に30年間勤務し、いくつかの名誉ある役職に就いているマツク氏は語った。

強力なSTK33阻害剤の発見 「私たちはDNAエンコード化学（DEC-Tec）技術を用いて数十億もの化合物コレクションをスクリーニングし、強力なSTK33阻害剤を発見しました」と、本研究の筆頭著者であり、松香研究室のポスドク研究員であるアンジェラ・クー博士は述べています。「私たちを含む他の研究グループも、このアプローチを用いて強力かつ選択的なキナーゼ阻害剤を発見してきました。」

研究者らは強力なSTK33阻害剤を発見し、より安定性、効力、選択性を高めるために改良版を作成した。「これらの改良版の中で、CDD-2807が最も効果的でした」とKu氏は付け加えた。

「その後、マウスモデルを用いてCDD-2807の有効性を試験しました」と、マツク研究室のポスドク研究員で、本研究の共著者であるコートニー・M・サットン博士は述べています。「複数の投与量と投与スケジュールを評価し、マウスの精子の運動性と数、そして雌を受精させる能力を測定しました。」

CDD-2807という薬剤は、低用量で血液精巣関門を効果的に通過し、マウスの精子の運動性、精子数、そして受精率を低下させました。「CDD-2807投与による毒性の兆候がマウスに見られず、薬剤が脳に蓄積せず、Stk33ノックアウトマウスやSTK33変異マウスで見られたような精巣の大きさの変化も見られなかったことを嬉しく思います」とサットン氏は述べています。

「重要なのは、避妊効果が可逆的だったことです。CDD-2807の投与を中止すると、マウスの精子の運動性と数は回復し、再び妊娠できるようになりました。」

「私たちの論文では、STK33の初めての結晶構造も提示しています」と、ベイラー医科大学ダン・L・ダンカン総合がんセンター所属で生化学および分子薬理学の准教授であり、研究の共著者であるチョエル・キム博士は述べた。

「私たちの結晶構造は、強力な阻害剤の一つがSTK33キナーゼと三次元的にどのように相互作用するかを示しました。これにより、より優れた薬理特性を持つ最終医薬品CDD-2807をモデル化し、設計することができました。」

「この研究は、ベイラー医科大学の病理学・免疫学、生化学・分子薬理学の助教授であり、本研究の共著者であるミンシン・テン博士は、「ベイラー創薬センターのチームと協力者にとって、まさに画期的な成果でした」と述べています。テン博士は、テキサスがん研究所の科学者であり、ベイラー大学ダン・L・ダンカン総合がんセンターのメンバーでもあります。

「遺伝学的に検証された避妊ターゲットから始めることで、STK33 も化学的に検証された避妊ターゲットであることを示すことができました。」

「今後数年間の私たちの目標は、このSTK33阻害剤とCDD-2807のような化合物を霊長類でさらに評価し、可逆的な男性避妊薬としての有効性を判断することです」とマツク氏は結論付けた。