男性用避妊薬の開発に向けた有望なアプローチ

過去 60 年間で、世界の人口は 2.6 倍以上増加しました。この増加は続いており、人口は 2022 年の 80 億人から 2037 年までに 90 億人に達すると予測されています。これらの数字は家族計画の必要性を浮き彫りにしていますが、ここ数十年間に避妊に関する画期的な進歩はほとんどありませんでした。これは特に男性に当てはまります。男性向けの経口避妊薬はまだ開発されていません。

「サイエンス」誌に掲載された研究で、ベイラー医科大学の科学者らは、新しい非ホルモン性の精子特異的方法が、男性向けの可逆的な避妊の有望な選択肢となることを動物モデルで実証しました。

「研究者らは長い間男性用避妊薬の開発に取り組んできましたが、男性用の避妊薬はまだありません」と、同医科大学の薬物研究センター所長で病理学・免疫学部長のマーティン・マツク博士は述べています。ベイラー大学。

「この研究では、新しいアプローチ、つまり男性とマウスの両方の生殖に不可欠なタンパク質であるセリン/スレオニンキナーゼ33（STK33）を阻害する小分子の探索に焦点を当てました。」

以前の研究で、STK33は機能的な精子の形成に重要な役割を果たすことが示されています。Stk33遺伝子がノックアウトされたマウスは、異常な精子と精子の運動性の低下により不妊症を経験しました。男性では、STK33遺伝子の変異も同じ理由で不妊症につながります。これらのマウスと男性には他の欠陥がなく、精巣のサイズは正常のままであることに留意することが重要です。

「STK33 は、安全性の懸念が最小限で、男性の避妊に有望なターゲットと考えられています」と、ベイラー医科大学に 30 年間在籍し、いくつかの名誉ある役職に就いているマツク氏は述べた。

強力な STK33 阻害剤の探索「私たちは DNA エンコード化学 (DEC-Tec) 技術を使用して、数十億の化合物のコレクションをスクリーニングし、強力な STK33 阻害剤を発見しました」と、マツカ研究室の博士研究員で、本研究の第一著者であるアンジェラ・クー博士は述べた。「私たちや他のグループは、すでにこのアプローチを使用して、強力で選択的なキナーゼ阻害剤を発見しています。」

研究者は強力な STK33 阻害剤を発見し、それらをより安定かつ強力で選択的にするために改良版を作成しました。 「これらの改良バージョンの中で、CDD-2807が最も効果的でした」とKu氏は付け加えた。

「その後、マウスモデルでCDD-2807の有効性をテストしました」と、研究の共著者で、マツカ研究室の博士研究員であるコートニー・M・サットン博士は述べた。「いくつかの投与量と治療スケジュールを評価し、マウスの精子の運動性と精子数、および雌を受精させる能力を判定しました。」

CDD-2807は、低用量で血液精巣関門を効果的に通過し、マウスの精子の運動性、精子数、および受精率を低下させた。 「マウスが CDD-2807 投与による毒性の兆候を示さず、薬物が脳内に蓄積せず、また、Stk33 ノックアウト マウスや STK33 変異を持つ男性のように、投与によって精巣の大きさが変化しなかったことを嬉しく思います」とサットン氏は指摘しました。

「重要な点は、避妊効果が可逆的だったことです。CDD-2807 の投与を中止すると、マウスの運動性と精子数が回復し、再び妊娠できるようになりました。」

「私たちの論文では、STK33 の最初の結晶構造も提示しています」と、ベイラー医科大学の生化学および分子薬理学の助教授で、ダン L. ダンカン総合がん研究センターのメンバーである研究の共著者であるチョエル キム博士は述べています。

「私たちの結晶構造は、私たちの強力な阻害剤の 1 つが STK33 キナーゼと 3 次元でどのように相互作用するかを示しました。これにより、最終的な薬剤をモデル化して開発することができました。 CDD-2807 はより優れた薬剤特性を備えています。」

「この研究は、ベイラー医科大学の病理学・免疫学および生化学・分子薬理学の助教授であり、研究の共著者であるミンシン・テン博士は述べています。テン氏はテキサスがん研究所の科学者でもあり、ベイラー大学のダン・L・ダンカン総合がんセンターのメンバーでもある。

「遺伝学的に検証された避妊ターゲットから始めることで、STK33 も化学的に検証された避妊ターゲットであることを示すことができました。」

「今後数年間で、この STK33 阻害剤と CDD-2807 のような化合物を霊長類でさらに評価し、可逆的な男性避妊薬としての有効性を判断することが私たちの目標です」とマツク氏は結論付けた。