潰瘍性大腸炎の原因は "幹 "T細胞かもしれない

ラホヤ免疫学研究所（LJI）の科学者たちは、大腸にダメージを与える自己免疫疾患である潰瘍性大腸炎の患者において、異常なT細胞集団が有害な炎症を引き起こしている可能性があることを発見した。

最近ネイチャー・イミュノロジー誌に掲載された彼らの新たな研究は、患者の「幹」T細胞と潰瘍性大腸炎との関連を示した初めての研究である。

「私たちは、病気に重要であり、潰瘍性大腸炎患者の再発に寄与する可能性のあるT細胞集団を特定しました」と、ミッチェル・クロネンバーグ博士とともにこの研究を共同で主導したLJIのパンドゥランガン・ビジャヤナンド教授（医学博士、博士）は述べています。

研究者たちは、将来的にこのT細胞集団を薬物療法の標的にしたいと考えている。「これらの細胞は、潰瘍性大腸炎、そしておそらく他の自己免疫疾患の治療において非常に重要な標的となる可能性があります」とクローネンバーグ氏は述べている。

潰瘍性大腸炎の起源に関する研究

T細胞は通常、ウイルスや細菌などの病原体と戦うために体を助けます。自己免疫疾患では、T細胞が誤って健康な組織を攻撃します。潰瘍性大腸炎の患者では、T細胞が大腸に慢性的な炎症を引き起こし、重度の組織損傷や潜在的に危険な合併症を引き起こします。患者の約半数は治療に反応しますが、再発は非常に多く見られます。

新しい研究では、LJI チームは免疫学、細胞生物学、ゲノミクスの専門知識を組み合わせて、「これらすべての有害な T 細胞はどこから来るのか」という重要な疑問に答えようとしました。

通常のT細胞は標的（ウイルス抗原など）と相互作用し、時間の経過とともに機能不全に陥ったり、再刺激を受けると死滅したりします。体は、不要な炎症を防ぐために、T細胞の活動を低下させたり、役割を果たした後に死滅させたりすることを望んでいます。

しかし、T幹細胞は自己複製する方法を発見しました。「これらの細胞は自己複製し、真に病原性のある細胞だけでなく、幹細胞も生み出すことができます」とクローネンバーグ氏は言います。

一部の幹細胞およびT幹細胞の特徴の一つは、TCF1遺伝子であり、この遺伝子は他の多くの遺伝子の発現を制御します。これまでの研究では、これらのT幹細胞は糖尿病や潰瘍性大腸炎などの自己免疫疾患の動物モデルでよく見られることが示されています。

研究者らがこれらのT幹細胞によって発現される遺伝子を調べたところ、TCF1遺伝子がこれらの細胞を他の種類のT細胞と区別する特徴的な特徴であることがわかった。

患者の詳細な研究

LJIの研究者たちは、潰瘍性大腸炎患者の結腸組織サンプルを研究し、T細胞のトランスクリプトームを詳細に観察して、これらの細胞でどの遺伝子が活性化しているかを特定しました。

これにより、科学者たちは罹患組織におけるT細胞の異なるサブタイプを特定することができました。潰瘍性大腸炎患者の大腸、特に炎症部位には、幹細胞T細胞が多数存在していました。

この相関関係は、必ずしも幹細胞が病気の原因であることを意味するものではありませんでした。幹細胞が原因であるかどうかを明らかにするため、研究者たちは動物モデルを用いて、大腸炎を発症したマウスの腸管におけるT細胞のゲノムを解析しました。その結果、幹細胞は複数の種類の病原性T細胞の前駆細胞である可能性が高いことがわかりました。

研究者らはまた、健康なマウスにT幹細胞を繰り返し注入することで潰瘍性大腸炎を誘発できることを示した。これらの細胞が病原性を維持する能力は、その「幹細胞」機能を示している。

研究者らは、TCF1遺伝子を欠損させることで、一部の幹細胞T細胞を幹細胞らしさを著しく低下させるように改変した。これらの細胞を潰瘍性大腸炎のマウスモデルに移植したところ、マウスの病原性T細胞が減少した。

マウスのデータにより、これらの幹細胞が潰瘍性大腸炎の維持と人間の患者の再発の原因となっている可能性があるという考えが強化されました。

「大腸炎のマウスモデルにおいて、T幹細胞が疾患の維持に必要であることを示すことができました」とクロネンバーグ氏は述べる。「これらの細胞は、抗原刺激を繰り返し受けても炎症を持続的に維持する因子である可能性があります。」

研究者たちは、今回の研究結果は基礎科学的な発見であると強調している。「ヒトへの治療介入につながる前に、広範な検証が必要です」とビジャヤナンド氏は述べている。

ビジャヤナンド氏は、潰瘍性大腸炎が再発した患者のT幹細胞の研究に特に興味を持っており、将来的にはこれらの細胞を標的とした研究も行っています。

クローネンバーグ氏は、この研究が潰瘍性大腸炎の新たな治療法の開発につながり、より多くの患者を助け、再発リスクを低減することを期待しています。また、T幹細胞に関する新たな理解は、他の自己免疫疾患の起源を解明する上でも役立つと考えています。