科学者たちがパーキンソン病の分子メカニズムを見直した

パーキンソン病におけるアミロイド沈着の形成に関与するタンパク質シヌクレインは、健康な細胞内ではポリマーの形で存在し、毒性のアミロイド沈着を形成するためには、まず正常なタンパク質複合体から離れなければなりません。

神経変性疾患は通常、アミロイドの形成と関連しています。アミロイドとは、神経細胞内で不適切に折り畳まれたタンパク質が沈着したものです。タンパク質分子の正しい機能は、その空間的な配置、つまり折り畳み方に完全に依存しており、タンパク質の三次元構造の乱れは、通常、様々な重症度の疾患を引き起こします。折り畳み方の違いは、タンパク質分子同士の「接着」を引き起こし、アミロイド鎖と呼ばれる沈殿物を形成し、最終的に細胞を破壊します。

パーキンソン病では、レビー小体と呼ばれるニューロン内のアミロイド沈着物が主にα-シヌクレインというタンパク質で構成されています。α-シヌクレインは健康なニューロンでは溶解性の高い単量体として存在すると長い間考えられてきましたが、その3D構造が（例えば変異によって）破壊されると、その分子は制御不能なオリゴマー化、つまり複合体を形成して互いにくっつき、アミロイド沈着物を形成します。

ボストンのブリガム・アンド・ウィメンズ病院とハーバード大学医学部の研究者たちは、これは長年の誤解だと述べています。彼らは、健康な細胞には単一のシヌクレイン分子ではなく、非常に溶解性の高い大きな複合体が含まれていると考えています。この状態では、タンパク質は制御不能な自己接着や沈殿から保護されています。

シヌクレインはなぜこれほど長い間、科学界を欺くことができたのでしょうか？ネイチャー誌の著者たちが述べているように、ある意味では科学者たちは自らを責めるべきです。シヌクレインは長い間、極めて過酷な方法で処理されてきました。その特徴の一つは、熱変性や化学洗剤への耐性です。煮沸しても凝固や沈殿を起こしません（タンパク質が煮沸するとどうなるかは誰もが知っています。卵を茹でるのと同じです）。このため、生細胞内ではシヌクレインは溶解性の高い単一分子として存在し、オリゴマー化や沈殿は容易ではないと誰もが信じていました。純粋に技術的な理由から、過酷な条件下では細胞からシヌクレインの単離が容易であり、分子間相互作用が阻害されるため、常に単一の単量体分子として観察されていました。しかし、科学者たちがより穏やかな方法で生体材料からタンパク質を抽出しようと試みたところ、健康な細胞ではシヌクレインは4つのタンパク質分子が結合したテトラマーとして存在していることが発見されました。

研究者らがシヌクレインの単離と研究に、細菌を用いてタンパク質を採取するのではなく、ヒトの血液と神経細胞を用いたことも重要です。実験では、四量体形態のタンパク質は凝集と沈殿に対して非常に耐性があることが示されました。10日間続いた実験全体を通して、シヌクレインの四量体はアミロイドを形成する傾向を示しませんでした。それどころか、シヌクレインの単量体はわずか数日後には特徴的なクラスターを形成し始め、実験終了時には真のアミロイド鎖を形成していました。

したがって、研究者らは、シヌクレインは沈殿するためにはまず単量体化し、四量体複合体を残さなければならないと結論付けています。これは、パーキンソン病における従来の治療法を見直す必要があることを意味します。これまであらゆる努力がシヌクレインの重合を防ぐことに向けられてきましたが、得られた結果を考慮すると、全く逆の行動をとる必要があります。つまり、タンパク質を「健全な」ポリマー状態に保ち、分子が四量体複合体から離脱するのを防ぎ、ランダムに凝集して悪名高いアミロイド沈着物を形成する機会を奪うのです。

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