科学者らが薬剤耐性脳腫瘍の治療に「カメレオン」化合物を開発
最後に見直したもの： 14.06.2024
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イェール大学の研究者が主導した新しい研究では、新しい化合物が周囲の健康な組織を傷つけることなく薬剤耐性脳腫瘍を攻撃する方法が説明されています。
この研究は、Journal of the American Chemical Society に掲載されており、多くの危険な種類の癌と戦うために使用できるいわゆる「カメレオン化合物」の開発における重要なステップです。
神経膠腫は、毎年 10 万人あたり約 6.6 人、14 歳未満では 10 万人あたり 2.94 人に発症します。 他の癌からの転移が中枢神経系に到達する場合を除き、神経膠腫は全脳腫瘍の 26% を占めています。
何十年もの間、神経膠芽腫の患者はテモゾロミドと呼ばれる薬で治療されてきました。しかし、ほとんどの患者は1年以内にテモゾロミドに対する耐性を獲得します。神経膠芽腫の患者の5年生存率は5％未満です。
2022年、イェール大学の化学者セス・ハーゾンと放射線腫瘍医ランジット・ビンドラ博士は、神経膠芽腫をより効果的に治療するための新しい戦略を開発しました。彼らは、O6-メチルグアニンDNAメチルトランスフェラーゼ（MGMT）と呼ばれるDNA修復タンパク質の欠陥を利用するカメレオン化合物と呼ばれる抗がん分子のクラスを作成しました。
神経膠芽腫を含む多くのがん細胞は、MGMTタンパク質を欠いています。新しいカメレオン化合物は、MGMT を欠く腫瘍細胞の DNA を損傷するように設計されています。
カメレオン化合物は、DNA に一次損傷を沈着させることで DNA 損傷を引き起こし、時間が経つにつれて、鎖間架橋と呼ばれる非常に毒性の高い二次損傷に発展します。MGMT は、一次損傷が致命的な鎖間架橋に発展する前に修復することで、健康な組織の DNA を保護します。
新しい研究では、共著者の Herzon 氏と Bindra 氏は、彼らの主力カメレオンである KL-50 に焦点を当てました。
「私たちは、合成化学と分子生物学の研究を組み合わせて、これまでの観察の分子的基礎と、これらの化合物の独自の選択性を提供する化学反応速度論を解明しました」と、エール大学のミルトン・ハリス化学教授である Herzon 氏は述べています。 「KL-50 は、DNA 修復に欠陥のある腫瘍でのみ鎖間 DNA 架橋を形成するという点で独特であることが示されました。健康な組織はそのまま残ります。」
出典: Journal of the American Chemical Society (2024)。DOI: 10.1021/jacs.3c06483
これは大きな違いだと研究者らは強調しました。鎖間架橋を誘発する他の抗がん化合物は数多く開発されていますが、腫瘍細胞に選択的ではなく、その有用性は限られています。
KL-50 の成功の秘訣は作用持続時間にあると研究者らは指摘しました。KL-50 は他の架橋剤よりもゆっくりと鎖間架橋を形成します。この遅延により、健康な細胞は MGMT を使用して架橋の形成を防ぐのに十分な時間を確保できます。
「このユニークなプロファイルは、薬剤耐性の神経膠芽腫の治療に潜在力があることを示しています。この分野は、臨床的に大きなニーズが満たされていない分野です」と、イェール大学医学部のハーベイ・アンド・ケイト・クッシング放射線治療学教授であるビンドラ氏は述べています。ビンドラ氏は、スミロ病院のシェネバート・ファミリー脳腫瘍センターの科学ディレクターも務めています。
ハーゾン氏とビンドラ氏は、この研究は DNA の化学修飾と生化学的 DNA 修復の速度を考慮することの重要性を強調していると述べました。彼らは、この戦略を利用して、特定の腫瘍関連 DNA 修復欠陥を含む他の癌の治療薬を開発できると考えています。