科学者ら、がんの原因となる細胞の最も初期の物理的変化を追跡

がんと診断された時点では、細胞レベルや分子レベルで既に多くの変化が起こっており、それらは気づかれずに進行しています。がんは臨床上、早期と後期に分類されますが、「早期」段階の腫瘍であっても、体内でこれまで検出できなかった多くの変化の結果です。

現在、イェール大学医学部（YSM）の科学者らは、強力な高解像度顕微鏡を使用してマウスの皮膚細胞における最初の癌を引き起こす物理的変化を追跡し、これらの初期変化の一部について詳細な知見を得ている。

毛包がんを促進する変異を持つマウスを研究した結果、研究者たちは、マウスの毛包の成長過程において、がん形成の最初の兆候が特定の時期と場所で現れることを発見しました。さらに、これらの前がん性変化は、MEK阻害剤と呼ばれる薬剤によって阻害できることも発見しました。

チームは、YSM遺伝学科研究員のティエンチ・シン博士が率い、YSM遺伝学教授でイェールがんセンターおよびイェール幹細胞センターのメンバーであるヴァレンティーナ・グレコ博士、ジョンズ・ホプキンス医学部の分子生物学および遺伝学准教授のセルジ・レゴ博士が参加した。

彼らの研究結果はNature Cell Biology誌に掲載されました。

研究者らは、ヒトで2番目に多い皮膚がんである皮膚扁平上皮がんを発症するマウスを研究した。これらのマウスは、ヒトのがんにおいて最も頻繁に変異するがん遺伝子の一つであるKRAS遺伝子に、がんを促進する変異を導入する遺伝子改変が施されていた。KRAS遺伝子の変異は、肺がん、膵臓がん、大腸がんでも発見されている。

科学者たちが研究した初期の変化には、毛包における小さな異常な隆起の成長が含まれており、これは前がん性の異常と分類されます。「こうした初期段階の出来事を理解することで、最終的ながんの発生を予防する方法の開発に役立つ可能性があります」と、研究の筆頭著者であるシン氏は述べています。

彼らの研究は皮膚がんに焦点を当てているが、これらのプロセスに関与する主要な遺伝子とタンパク質は腫瘍間で同じであるため、彼らが発見した原理はKRAS変異によって引き起こされる他の多くのがんにも適用できると研究者らは考えている。

細胞増殖だけではない ヒトとマウスの両方において、毛包は常に成長し、古い毛を脱落させて新しい毛を形成しています。様々な細胞に分化する能力を持つ幹細胞は、この再生プロセスにおいて大きな役割を果たしています。過去の研究では、KRAS遺伝子の変異が毛包における幹細胞の増殖を促進することが示されており、この幹細胞の大幅な増加が前癌性の組織障害の原因であると考えられていました。

KrasG12Dは、毛包再生中に時空間的に特異的な組織変形を誘導します。A
. タモキシフェン誘導性Cre-LoxP（TAM）システムを用いて毛包幹細胞にKrasG12Dを誘導する遺伝学的アプローチの概略図。B
. 毛周期の段階に対するKrasG12D誘導および再イメージングのタイミングを示す概略図。C
. 誘導後にCre誘導性tdTomato（マゼンタ）レポーターを含む野生型の静止期および成長期毛包の
代表画像。D. 異なる毛周期段階における対照およびKrasG12D毛包の代表画像。外毛根鞘（ORS）内の結節としての組織変形は、赤い点線で示されています。E
. 毛包成長のさまざまな段階で組織変形を伴うKrasG12D毛包の割合。
F. 個々のKrasG12D毛包におけるORSの上部、下部、球状部を占める組織変形の割合。
出典：Nature Cell Biology (2024). DOI: 10.1038/s41556-024-01413-y

この考えを検証するため、研究チームは、動物の毛包の皮膚細胞において特定の時期に活性化できる、特別に設計された変異KRAS遺伝子を使用しました。シン氏らは、生体内イメージングと呼ばれる顕微鏡技術を用いました。この技術は、生体内で細胞の高解像度画像を撮影し、動物の個々の幹細胞にタグを付けて追跡することを可能にします。

KRAS変異が活性化すると、すべての幹細胞が急速に増殖し始めたが、前がん性の隆起は毛包の特定の場所と成長の特定の段階でのみ形成されたため、細胞数の全体的な増加が原因ではない可能性が高い。

毛包におけるKRAS変異の活性化により、がん促進変異のない細胞と比較して、幹細胞の増殖が加速し、細胞の移動パターンが変化し、異なる方向に分裂するようになった。

この変異はERKと呼ばれるタンパク質に影響を及ぼします。シン氏は、生きた動物の個々の幹細胞におけるERKの活性をリアルタイムでモニタリングし、KRAS変異によって引き起こされるこのタンパク質の活性の特異的な変化を発見しました。研究者らはまた、ERKの活性を阻害するMEK阻害剤を用いることで、前癌性腫瘍の形成を阻止することに成功しました。

この薬は細胞の移動と配向に対する突然変異の影響を止めたが、幹細胞の増殖全体への影響は止めなかった。つまり、前癌状態の形成は細胞増殖の増加ではなく、これら最初の2つの変化によって引き起こされるということだ。

がん前段階の変化を文脈の中で追跡することこそが、研究者たちがこれらの原理を解明できた唯一の方法です。がんは真空中で形成されるのではなく、成長と維持のために微小環境に大きく依存しているため、これは重要です。科学者たちは、個々の細胞の挙動だけでなく、細胞内の分子も追跡する必要がありました。

「これらの発がん性イベントを理解するために私たちが採用したアプローチは、まさにスケールを横断したつながりを築くことです」とグレコ氏は述べた。「シン博士とレゴット博士が用いた構造とアプローチにより、分子要素にまで掘り下げ、それらを細胞や組織のスケールに結びつけることが可能になり、生体外では非常に困難なこれらのイベントの解明が可能になりました。」

研究者たちは現在、このプロセスをより長期間にわたって追跡し、最初の隆起形成後に何が起こるのかを解明したいと考えています。また、炎症などの他の発がん性イベントについても研究し、発見した原理が他の状況にも当てはまるかどうかを検証したいと考えています。