抗生物質耐性との闘いに新たな低分子が希望をもたらす

オックスフォード大学の研究者らは、細菌における抗生物質耐性の進化を抑制し、耐性菌の抗生物質感受性を高める新たな低分子化合物を開発した。この研究成果は、Chemical Science誌に掲載された。

抗生物質耐性菌の世界的な増加は、多くの一般的な感染症の治療がますます困難になっているため、公衆衛生と発展にとって最大の脅威の一つとなっています。薬剤耐性菌は既に世界中で毎年約127万人の直接的な死因となっており、さらに495万人の死因にもなっています。新たな抗生物質や抗菌薬が迅速に開発されなければ、この数字は大幅に増加するでしょう。

イネオス・オックスフォード抗菌研究所（IOI）とオックスフォード大学薬理学部の科学者による新たな研究は、抗生物質と組み合わせて細菌の薬剤耐性の進化を抑制する低分子の発見への期待を与えている。

細菌が抗生物質耐性を獲得する一つの方法は、遺伝子コードの新たな変異です。一部の抗生物質（フルオロキノロン系抗生物質など）は、細菌のDNAに損傷を与え、細胞を死滅させることで作用します。しかし、このDNA損傷は、影響を受けた細菌において「SOS反応」と呼ばれるプロセスを引き起こす可能性があります。SOS反応は細菌の損傷したDNAを修復し、遺伝子変異の速度を上昇させます。その結果、抗生物質耐性の発達が加速する可能性があります。オックスフォード大学の科学者たちは新たな研究で、SOS反応を阻害し、これらの細菌に対する抗生物質の効果を高める分子を発見しました。

研究者らは、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）の抗生物質感受性を高め、MRSAのSOS反応を阻害すると報告されている一連の分子を研究した。MRSAは、通常は皮膚上で無害に生息する細菌の一種である。しかし、体内に侵入すると、直ちに抗生物質による治療が必要となる重篤な感染症を引き起こす可能性がある。MRSAは、ペニシリンやセファロスポリンなどのすべてのβ-ラクタム系抗生物質に耐性を示す。

研究者らは、分子の様々な部位の構造を改変し、フルオロキノロン系抗生物質であるシプロフロキサシンとの併用によるMRSAに対する活性を試験しました。これにより、OXF-077と呼ばれる最も強力なSOS反応阻害分子が特定されました。OXF-077は、異なるクラスの異なる抗生物質と併用することで、MRSA菌の目に見える増殖を阻害する効果を高めました。

研究チームは重要な発見として、OXF-077の有無にかかわらず、シプロフロキサシンを数日間投与した細菌の感受性を試験し、抗生物質耐性の発現速度を測定した。その結果、OXF-077を投与した細菌では、投与しなかった細菌と比較して、シプロフロキサシン耐性の発現が著しく抑制されたことがわかった。これは、SOS反応阻害剤が細菌における抗生物質耐性の進化を抑制できることを実証した初の研究である。さらに、以前にシプロフロキサシン耐性であった細菌にOXF-077を投与したところ、その抗生物質に対する感受性は、耐性を発現していなかった細菌のレベルまで回復した。

これらの結果は、OXF-077が細菌におけるSOS応答阻害の効果をさらに探求し、抗生物質耐性感染症を治療するための有用なツール分子であることを示唆しています。これらの分子が実験室外での使用に適しているかどうかを検証するには、さらなる研究が必要です。これは、IOIとオックスフォード大学薬理学部が共同で進めている、抗生物質耐性の発現を遅らせたり、あるいは逆転させたりする新しい分子の開発研究の一環です。