インターバルトレーニングは肝臓を「再配線」し、2型糖尿病のインスリン抵抗性を軽減する

Scientific Reports誌に前臨床研究が掲載されました。2型糖尿病を誘発したラットに8週間の高強度インターバルトレーニング（HIIT）を実施したところ、インスリン抵抗性が低下し、肝代謝が「改善」しました。鍵となるのは比較的新しいアディポカインであるスペキシン（SPX）です。HIIT中はSPXの血清および肝臓中の濃度が上昇し、それに伴い、肝臓におけるGALR2受容体および脂肪分解とミトコンドリア機能に関連する代謝制御因子の発現も増加しました。著者らはこれを注意深く表現しています。これらの関連性は確かに存在しますが、糖尿病におけるトレーニングのメリットの一部はスペキシン→肝臓経路によって媒介されるという考え方によく合致しています。

研究の背景

肝臓におけるインスリン抵抗性は、2型糖尿病の中心的な「原因」の一つです。肝臓は、インスリン信号が「停止」を指示しても、グルコース（糖新生）の産生と脂肪（脂肪生成）の合成を継続します。前臨床研究では、この状態をモデル化するために、ラットを用いた高脂肪食＋低用量ストレプトゾトシン（HFD+STZ）療法がよく用いられます。HFDによる肥満と炎症は代謝を変化させ、STZはβ細胞を部分的に「フック」することで、表現型を2型糖尿病の後期段階に近づけます。これは確立され、広く使用されているモデルですが、ヒトの2型糖尿病との正確な類似性は、残存β細胞量と誘導療法に依存します。

身体活動は、薬物に頼らずインスリン感受性を「リセット」する手段の一つです。高強度インターバルトレーニング（HIIT）は大きな注目を集めています。多くの研究において、HIITは体重減少だけでなく、エネルギー分子経路（AMPK、SIRT-1、PGC-1α）とミトコンドリア生合成を介して、血糖コントロールと肝臓／脂肪のインスリン抵抗性を改善することが示されています。ヒトにおいては、高速インターバルトレーニングは急性セッション後に核内PGC-1αを増加させます。こうした背景から、HIITが肝臓の糖新生／脂質代謝ノードにも影響を与えるかどうかを調べることは理にかなっています。

もう一つの「新たな変数」はスペキシン（SPX）です。これは14アミノ酸からなるペプチド／アディポカインで、GALR2/3受容体を介してエネルギー、食欲、脂質代謝の調節に関与しています。その発現は肝臓、脂肪組織、骨格筋、その他の臓器で報告されています。ヒトでは、SPXの低値は肥満や2型糖尿病と関連し、運動トレーニングは循環血中のSPXを増加させます（有酸素運動／レジスタンス運動プロトコルと高齢者の両方で認められます）。細胞モデルおよび動物モデルにおいて、SPXは糖新生と脂肪生成を抑制し、脂肪分解とミトコンドリアプログラム（PPARα/PGC-1α/CPT1A）を促進することから、トレーニング効果の媒介因子候補となっています。

Scientific Reportsに掲載された新しい論文は、これらの点を統合しています。著者らは、HFD+STZモデルを用いて、8週間のHIITがインスリン抵抗性と肝臓への有害なフラックス（糖新生、脂肪生成）を減少させるかどうか、そしてそれがSPX→GALR2軸と代謝調節因子（AMPK/SIRT-1/PGC-1α/PPARα/CPT1A）の活性化を伴うかどうかを検証しています。この研究デザインは、トレーニング中のSPXの増加が単なる改善の指標なのか、それともHIITと肝臓代謝の改善を結びつけるメカニズム的な「連鎖」の一部なのかを理解するのに役立ちます。

研究の実施方法

この実験には28匹の雄Wistarラットが使用され、4つのグループに分けられました。健常対照群、トレーニングなしの糖尿病群、健常者におけるHIIT群、糖尿病患者におけるHIIT群（HFD + 低用量ストレプトゾトシンモデル後）です。HIITプロトコルは8週間実施され、1セッションあたり4～10インターバル（各自のVmaxの80～100%で2分間、低速で1分間）でした。Vmaxはステップランで測定し、2週間ごとに再計算しました。空腹時血糖値、インスリン、HOMA-IR/HOMA-β、QUICKI指標、炎症/酸化ストレス指標を評価し、肝臓ではSPX、GALR2、AMPK、SIRT-1、PPARα、PGC-1α、CPT1A（脂肪分解/ミトコンドリア）、PEPCK、G6Pase（糖新生）、ACC、FAS、SREBP-1c（脂肪生成）のレベルを測定しました。

彼らが発見したこと：代謝の「再構築」がより良い方向へ

HIIT を実施した糖尿病ラットは、トレーニングを行わなかった糖尿病動物と比較して、次のような結果を示しました。

• 血糖指数の改善：HOMA-IR の低下、HOMA-β および QUICKI の上昇、空腹時血糖値の減少。
• 肝臓の発現が「脂肪燃焼」へとシフト：SPXおよびGALR2、AMPK、SIRT-1、PPARα、PGC-1α、CPT1Aが上昇し、糖新生酵素PEPCK、G6Pase、脂肪生成酵素ACC、FAS、SREBP-1cが低下。
• 抗炎症・抗酸化作用：肝臓における炎症マーカーの減少と抗酸化活性の上昇。著者らは、肝臓組織に対する「全般的な健康増進効果」について述べている。

言い換えれば、糖尿病ラットにおけるHIITは、糖新生と脂肪生成を同時に抑制し、脂肪分解とミトコンドリアの活性化を促進する。これはインスリン抵抗性の低下と一致する。分子レベルでは、これはスペクシンシグナル伝達の増加を伴う。

スペクシンがなぜ関与しているのでしょうか? また、肝臓はそれにどう関係しているのでしょうか?

スペキシンは脂肪組織由来のペプチドで、ガラニン受容体2/3に結合します。臨床観察において、SPXの低値は肥満、インスリン抵抗性（IR）、2型糖尿病と関連しており、身体活動によってそのレベルは上昇します。メカニズム的には、SPXは糖新生と脂肪生成を抑制し、脂肪分解を維持するとともに、CPT1A、PPARα、PGC-1αの発現を増加させます。本研究では、糖尿病ラットにおけるHIITを背景に、肝臓中のSPXとGALR2が増加しました。これは代謝とインスリン感受性の改善と一致するものの、因果関係を証明するにはSPXシグナル伝達への直接的な介入が必要です。

糖尿病におけるHIITのメリットのイメージがどう変わるのか

インターバルトレーニングは、血糖コントロールにおいて中程度の有酸素運動よりも効果的であることが多いことは、以前から知られています。新たな点は、この効果に肝臓の要素が関与している点です。HIITは筋肉を鍛えるだけでなく、SPX→GALR2経路とAMPK/SIRT-1/PGC-1α経路を介して、肝臓にブドウ糖と脂肪の産生を減らし、脂肪酸の酸化をより活発に行うよう「指導」します。これは、HOMA/QUICKI指標の典型的な改善を特定の肝臓目標値と結び付けるのに役立ちます。

ここでの実際的な意味（および注意）はどこにあるのでしょうか?

これは前臨床研究ですが、将来の翻訳段階への指針となります。

• 臨床で注目すべき点: トレーニングに対する反応の潜在的マーカーとしての血中 SPX、運動療法との薬理学的相乗効果のポイントとしての肝臓 AMPK/SIRT-1/PGC-1α 経路。
• 研究対象となった負荷の種類：2分間「高速」／1分間「低速」の短いインターバルで、個々の最大速度の80～100%で運動する。これらはSPXを最も変化させる可能性のある「ピーク」である。（これはラットを対象としたプロトコルの説明であり、人間向けの既成プログラムではない。）
• 制限事項：ラットはヒトとは異なる；サンプルサイズは各群7；SPX/GALR2の直接的な阻害がないため、SPXは実証された原因ではなく、依然として共マーカーである。客観的な肝マーカーと運動の種類による層別化を用いたヒトにおけるRCTが必要である。

次に確認すべきこと

• 因果関係を明らかにするために、HIIT 中に SPX 介入 (拮抗薬/作動薬、ノックアウト/過剰発現) を実施します。
• 小規模な臨床パイロットで仮説を実行します: HIIT と中程度の有酸素運動、SPX のダイナミクス、インスリン抵抗性、および肝臓脂肪 (MR 分光法/エラストグラフィー)。
• HIIT の長期的な効果と「投与量」（頻度/強度）を評価し、性別/年齢および併用療法による違いについても評価します。

簡単に言うと、記事の要点

• ラットの2型糖尿病患者にHIITを施すと、インスリン抵抗性が減少し、肝臓代謝が脂質酸化へと変化し、スペクシンとその肝臓シグナル伝達が増加しました。
• 改善は糖新生（↓PEPCK、G6Pase）、脂肪生成（↓ACC、FAS、SREBP-1c）、エネルギー（↑AMPK、SIRT-1、PPARα、PGC-1α、CPT1A）に影響を与えました。
• これらは前臨床的関連性であり、これを人間に対する推奨事項にするには、メカニズムと臨床の確認が必要です。

出典：Khoramipour K. et al. 「高強度インターバルトレーニングは糖尿病ラットのインスリン抵抗性を弱め、肝代謝とスペキシンシグナル伝達の改善をもたらす」 Scientific Reports、2025年8月21日。DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-025-15432-8