幻覚剤はセロトニン受容体に作用して治療効果を発揮する可能性がある

マウントサイナイのアイカーン医学校の研究者は、ある種の幻覚剤がセロトニン受容体に結合して活性化し、うつ病や不安などの神経精神疾患の患者に潜在的な治療効果をもたらす複雑なメカニズムを明らかにしました。 p>

ジャーナル Nature に掲載された研究で、研究チームは、特定の幻覚剤が、脳内のセロトニン受容体ファミリーのあまり研究されていないメンバーである 5-HT1A と相互作用して、動物モデルで治療効果を誘発すると報告しました。

「幻覚剤などの「LSDやシロシビンは臨床試験中で、有望な初期結果が得られていますが、脳内のさまざまな分子標的とどのように相互作用して治療効果を生み出すのかはまだわかっていません」とマウントサイナイのアイカーン大学院生物医学科学の博士候補である筆頭著者のオードリー・ウォーレン氏は言う。

「私たちの研究は、5-HT1Aなどのセロトニン受容体が、サイケデリック体験の主観的効果を調節し、臨床的に観察される治療結果に潜在的に重要な役割を果たす可能性があることを初めて明らかにしました。」

LSDと5-MeO-DMTは、コロラド川ヒキガエルの分泌物に含まれるサイケデリックで、セロトニン5-HT2A受容体を介した幻覚作用で知られていますが、これらの薬物は、うつ病や不安症の治療の実証済みの治療標的である5-HT1Aも活性化します。 /p>

共著者のダリボル・セイムズ博士と密接に協力し、コロンビア大学化学部の教授である同チームは、5-MeO-DMT 誘導体を合成し、細胞シグナル伝達アッセイとクライオ電子顕微鏡でテストして、5-HT2A よりも 5-HT1A を優先的に活性化させる可能性が最も高い化学成分を特定しました。

このアプローチにより、4-F,5-MeO-PyrT と呼ばれる化合物が、一連の化合物の中で 5-HT1A に対して最も選択的であることが発見されました。マウントサイナイのアイカーン脳・身体研究センターおよび感情神経科学センターの所長であるスコット・ルッソ博士の研究室の講師であるリヨンナ・パリス博士は、このリード化合物をうつ病のマウスモデルでテストし、4-F、5-MeO-PyrT には 5-HT1A を介して効果的に調整される抗うつ効果があることを示しました。

「5-MeO-DMT/セロトニン プラットフォームを微調整して、5-HT1A インターフェースで最大の活性を、5-HT2A インターフェースで最小の活性を生み出すことができました」と、マウントサイナイのアイカーンで薬理学および神経科学の助教授を務める主任著者のダニエル・ワッカー博士は説明します。

「私たちの研究結果は、5-HT2A 以外の受容体が幻覚剤による行動効果を調整するだけでなく、その治療効果にも大きく寄与する可能性があることを示唆しています。実際、私たちは嬉しい驚きを感じました。現在、うつ病の治療のためにいくつかの臨床試験でテストされている 5-MeO-DMT へのこの貢献の強さにより、私たちの研究は、多くの種類の受容体が関与するサイケデリックスの複雑な薬理学の理解を深めることにつながると信じています。」

マウントサイナイの科学者たちは、クライオ電子顕微鏡を使用してセロトニン受容体と臨床的に証明された薬物ターゲット5-HT1Aの詳細な写真を撮影し、幻覚剤LSDと5-MeO-DMT、および5-HT1A選択的誘導体5-MeO-DMT（4-F、5-MeO-PyrT）がどのように結合するかを示しました。チームはまた、4-F、5-MeO-DMTが5-HT1Aを介してマウスモデルで抗うつ効果を発揮し、臨床研究で観察された幻覚剤の治療効果に寄与する可能性があることを発見しました。著者：薬理学博士オードリー・ウォーレン、薬理学および神経科学准教授ダニエル・ワッカー。

研究者たちは、画期的な発見が、現在の薬物のような幻覚作用を持たない新しい幻覚剤ベースの薬物の開発につながることを期待しています。期待を膨らませているのは、そのリード化合物である最も選択的な 5-HT1A 類似体 5-MeO-DMT が、5-HT2A 関連の幻覚症状を伴わずに抗うつ効果を示したという発見です。

科学者にとってのもう 1 つの当面の目標は、うつ病の前臨床モデルで 5-MeO-DMT の効果を研究することです (幻覚剤に関する研究の限界を考慮すると、5-MeO-DMT 誘導体の研究は動物モデルに限定されています)。

「幻覚剤には多くの異なる受容体タイプにまたがる複雑な生理学的効果があることを実証しました」と筆頭著者のウォーレン氏は強調します。「そして今、この発見を基にして、幅広い精神障害に対する改善された治療法を開発する準備ができています。」