サイケデリックはセロトニン受容体への作用を通じて治療効果をもたらす可能性がある

マウントサイナイ・アイカーン医科大学の研究者らは、ある種の幻覚剤がセロトニン受容体に結合して活性化し、うつ病や不安などの神経精神疾患の患者に潜在的な治療効果をもたらす複雑なメカニズムを解明した。

ネイチャー誌に掲載された研究で、研究チームは、特定の幻覚剤が、5-HT1Aとして知られる脳内のセロトニン受容体ファミリーのあまり解明されていないメンバーと相互作用し、動物モデルで治療効果を生み出すと報告した。

「LSDやシロシビンなどの幻覚剤は臨床試験中で、有望な初期結果が得られているが、脳内のさまざまな分子標的とどのように相互作用して治療効果を発揮するのかはまだわかっていない」とマウントサイナイ・アイカーン大学院生物医学科学部の博士課程候補者で、本研究の筆頭著者であるオードリー・ウォーレン氏は言う。

「私たちの研究は、5-HT1Aなどのセロトニン受容体が、サイケデリック体験の主観的効果をどのように調節し、臨床的に観察される治療結果に潜在的に重要な役割を果たす可能性があるかを初めて明らかにしました。」

LSD と 5-MeO-DMT (コロラド川ヒキガエルの分泌物に含まれる幻覚剤) は、5-HT2A セロトニン受容体を介して幻覚作用を起こすことで知られていますが、これらの薬物はうつ病や不安症の治療における効果が実証されている 5-HT1A も活性化します。

研究チームは、共著者でありコロンビア大学化学部の教授でもあるダリボル・セイムズ博士と緊密に協力し、5-MeO-DMT誘導体を合成し、細胞シグナル伝達アッセイおよびクライオ電子顕微鏡法でテストして、5-HT2Aよりも5-HT1Aを優先的に活性化させる可能性が最も高い化学成分を特定しました。

このアプローチにより、4-F,5-MeO-PyrTと呼ばれる化合物が、一連の研究の中で最も5-HT1Aに対して選択的であることが発見されました。マウントサイナイの感情神経科学センターおよびアイカーン脳身体研究センターの所長であるスコット・ルッソ博士の研究室の講師であるリヨンナ・パリス博士は、このリード化合物をうつ病のマウスモデルで試験し、4-F,5-MeO-PyrTが5-HT1Aを介して効果的に調節される抗うつ効果を有することを示しました。

「5-MeO-DMT/セロトニン プラットフォームを微調整して、5-HT1A インターフェースで最大の活性を生み出し、5-HT2A で最小限の活性を生み出すことができました」と、マウントサイナイのアイカーン医科大学の薬理科学および神経科学の准教授で、主任著者のダニエル・ワッカー博士は説明しています。

私たちの研究結果は、5-HT2A以外の受容体がサイケデリック薬の行動効果を調節するだけでなく、その治療効果にも大きく寄与する可能性があることを示唆しています。実際、現在うつ病治療薬として複数の臨床試験で検証されている5-MeO-DMTにおいて、この受容体が強い作用を示したことに、私たちは大変驚きました。この研究は、多くの受容体タイプが関与するサイケデリック薬の複雑な薬理学への理解を深めることにつながると確信しています。

マウントサイナイの科学者たちは、クライオ電子顕微鏡を用いてセロトニン受容体と臨床的に検証された薬物標的である5-HT1Aの詳細な画像を撮影し、幻覚剤LSDと5-MeO-DMT、そして5-HT1A選択的誘導体5-MeO-DMT（4-F, 5-MeO-PyrT）がどのように結合するかを明らかにしました。研究チームはまた、4-F, 5-MeO-DMTがマウスモデルにおいて5-HT1Aを介して抗うつ効果を発揮することを発見しました。これは、臨床試験で観察された幻覚剤の治療効果に寄与している可能性があります。著者：オードリー・ウォーレン博士（薬理学）、ダニエル・ワッカー准教授（薬学・神経科学）。

研究者たちは、この画期的な発見が、既存の薬物に見られる幻覚作用を持たない、新しいサイケデリック系薬物の開発につながることを期待しています。その期待をさらに高めているのは、リード化合物である、最も選択性の高い5-HT1A類似体である5-MeO-DMTが、5-HT2Aに付随する幻覚作用を伴わずに抗うつ効果を示したという発見です。

科学者たちのもう一つの当面の目標は、うつ病の前臨床モデルにおける 5-MeO-DMT の効果を研究することです (幻覚剤に関する研究には限界があるため、5-MeO-DMT 誘導体の研究は動物モデルに限定されています)。

「幻覚剤には多くの異なる受容体タイプが関与する複雑な生理学的効果があることを私たちは実証しました」と第一著者のウォーレン氏は強調し、「今後はこの発見を基に、幅広い精神疾患に対する治療法の改善に取り組む予定です」と述べた。