がん細胞はDNAが圧縮され損傷すると即座にエネルギー生産を活性化する

ネイチャー・コミュニケーションズ誌に掲載された研究によると、がん細胞は物理的な圧迫に対して、エネルギーを豊富に含む反応を瞬時に活性化させる。このエネルギーの爆発は、細胞が損傷したDNAを修復し、人体の窮屈な環境に耐えるのを助ける保護メカニズムの発現が初めて記録された事例である。

これらの発見は、がん細胞が腫瘍微小環境を這い回ったり、多孔質の血管を貫通したり、血流中のショックを乗り越えたりするなど、複雑な機械的環境下でどのように生存するかを説明する上で役立ちます。このメカニズムの発見は、がん細胞が転移する前に「固定」するための新たな戦略につながる可能性があります。

バルセロナのゲノム制御センター（CRG）の研究者たちは、生きた細胞をわずか3ミクロン（人間の髪の毛の直径の約30分の1）の幅に圧縮できる特殊な顕微鏡を用いてこの発見を成し遂げました。研究者たちは、圧縮後数秒以内にHeLa細胞のミトコンドリアが核の表面に急接近し、細胞の分子エネルギー源であるATPを過剰に供給し始めることを観察しました。

「これは、人体におけるミトコンドリアの役割を再考させるものです。ミトコンドリアは細胞に電力を供給する単なる静的な電池ではなく、細胞が文字通り限界に達した緊急事態に呼び出される賢い『救助者』なのです」と、本研究の共著者であるサラ・スデルチー博士は述べています。

ミトコンドリアは核の周囲に非常に濃い「輝き」を形成し、核は内側に押し込まれました。この現象は、圧縮されたHeLaがん細胞の84%で観察されましたが、浮遊している圧縮されていない細胞ではほぼゼロでした。研究者らはこれらの構造を核関連ミトコンドリア（NAM）と名付けました。

NAMの働きを調べるため、研究者たちはATPが核に入ると光る蛍光センサーを用いた。細胞が圧迫されてからわずか3秒後に、シグナルは約60%増加した。

「これは細胞がストレスに適応し、代謝を再構成していることを示す明確な兆候です」と、この研究の第一共著者であるファビオ・ペッツァーノ博士は説明する。

さらなる実験により、このエネルギー増加がなぜ重要なのかが明らかになりました。機械的圧縮はDNAにストレスを与え、鎖を切断し、ゲノムを絡ませます。細胞はDNA構造を弱め、損傷部位に到達するためにATP依存性修復複合体を必要とします。圧縮された細胞は、余分なATPを与えられた場合、数時間以内にDNAを修復しましたが、余分なATPが与えられなかった細胞は、正常な分裂を停止しました。

このメカニズムが本疾患において重要であることを確認するため、研究者らは17人の患者の乳がん生検も行った。NAMハローは腫瘍の浸潤縁部の核の5.4%に観察されたのに対し、高密度核では1.8%に観察され、その差は3倍にも及んだ。

「患者の組織でこの特徴が見つかったという事実は、研究室の外でもその重要性を裏付けるものでした」と、この研究の第一共著者であるリトブラタ（リト）・ゴース博士は説明する。

研究者たちは、ミトコンドリアの「洪水」を可能にする細胞メカニズムも研究することができた。筋肉の収縮を可能にするのと同じタンパク質の糸であるアクチンフィラメントが核の周りにリングを形成し、小胞体が網目状の「トラップ」を引っ張る。この複合的な配置がNAMを物理的に所定の位置に保持し、「ハロー」を形成することが研究で示された。研究者たちが細胞をアクチンを阻害する薬剤であるラトランキュリンAで処理したところ、NAMの形成は消失し、ATPレベルは急激に低下した。

転移細胞がNAM関連のATPバーストに依存している場合、足場を破壊する薬剤はミトコンドリア自体を汚染したり健康な組織に影響を与えたりすることなく、腫瘍の侵襲性を低下させることができる可能性がある。

「機械的ストレス反応は、がん細胞のあまり理解されていない脆弱性であり、新たな治療法への道を開く可能性がある」と研究の共著者であるベレーナ・ルプレヒト博士は述べた。

この研究はがん細胞に焦点を当てていますが、著者らは、これは生物学における普遍的な現象である可能性が高いと指摘しています。リンパ節を通過する免疫細胞、成長過程にあるニューロン、そして形態形成中の胚細胞はすべて、同様の物理的ストレスを受けます。

「細胞が圧力を受けている場合、核へのエネルギーの急激な増加がゲノムの完全性を守ると考えられます」とスデルキ博士は結論づけています。「これは細胞生物学における全く新しいレベルの制御であり、細胞が物理的ストレスに耐える仕組みに関する私たちの理解に根本的な変化をもたらすものです。」