がんが発症する前に、認知症様タンパク質が膵臓細胞に蓄積することが判明

CRUKスコットランドセンターの研究者らは、前がん状態の膵臓細胞が、まるで神経変性疾患に罹患しているかのような挙動を示すことを明らかにした。小胞体「洗浄」システム（オートファジーの特殊な一種であるERファジー）が分解し、折り畳みが不十分なタンパク質が蓄積し、凝集体が形成される。これはアルツハイマー病や認知症でよく見られる病態である。タンパク質恒常性の維持におけるこうした欠陥とKRAS遺伝子変異が相まって、上皮細胞の状態変化を促し、早期のがん化プログラムを活性化させるのである。この研究は、2025年8月15日付のDevelopmental Cell誌に掲載された。

膵臓がんは依然として治療が最も難しいがんの一つであり、発見が遅れることが多く、効果的な早期介入はほとんどない。新たな研究は、早期の細胞タンパク質品質低下に関する「遺伝的」な見解に新たな知見を加えた。著者らは、まずマウスにおいて、前がん状態の集団に特異的に「認知症のような」行動を観察し、その後、ヒトの膵臓サンプルにおいても同様のタンパク質蓄積を観察した。これは共通のメカニズムを示唆している。すなわち、ERファジーが衰えると、細胞はタンパク質の破片に溺れ、化生状態へと「移行」しやすくなり、そこから前がん病変が目と鼻の先にある状態になるということである。

背景

膵臓がんは、最も「サイレント」かつ致死性の高い腫瘍の一つであり、発見が遅れることが多く、早期発見につながる信頼できるバイオマーカーは事実上存在しません。同時に、膵臓腺がんの大多数は、外分泌上皮におけるKRAS遺伝子の発がん性変異から始まります。この過程における最初の段階は、腺房性上皮細胞から導管性上皮細胞への化生（ADM）です。高分泌腺房細胞は「職業」を失い、導管性の特徴を獲得し、可塑性が高まり、さらなる遺伝的および環境的ショックに対して脆弱になります。何が細胞をこのような状態へと「導く」のかは未解明であり、早期介入の機会を見つける上で重要です。

外分泌膵臓は酵素工場です。その細胞は合成能力の限界で機能するため、生存はタンパク質の組み立てと利用の質に左右されます。この役割を担うのは、相互に関連した2つのユニット、すなわち小胞体ストレス制御（UPR）と、欠陥のある構造を利用して成分をリサイクルするオートファジーです。近年、注目は小胞体の選択的オートファジー、すなわち小胞体ファジーに移っています。小胞体ファジーは、小胞体の損傷部位を除去するための特別な「経路」です。小胞体ファジーが機能不全に陥ると、細胞はタンパク質毒性ストレスに陥ります。つまり、誤って折り畳まれたタンパク質とその凝集体が蓄積し、炎症シグナルが誘発され、遺伝子発現プログラムが変化します。神経変性疾患でも同様の様相が見られます。神経変性疾患では、「細胞洗浄」の欠如がニューロンを脆弱にします。

膵臓において、このような「タンパク質廃棄物」は理論的には二重の役割を担う可能性があります。一方では、慢性的なストレスが炎症と組織損傷（膵炎に関連し、がんの既知の危険因子として知られています）を増加させます。他方では、タンパク質毒性の背景が、特に発がん性KRASが同時に活性化されている場合、化生（ADM）への移行を促進し、新たな前がん状態を強固にする可能性があります。既に形成された腫瘍では、オートファジーはしばしば生存のための「松葉杖」となり、その阻害は増殖を遅らせる可能性があります。しかし、最も初期段階では、品質管理の欠陥が、上皮を脆弱で可塑的な状態へと移行させるまさに「引き金」となる可能性があります。

したがって、この新たな研究の論理は、膵臓におけるKRAS依存性発癌の最も初期段階を捉え、それがERファジーの局所的（点状）な不全、凝集体の蓄積、そしてタンパク質恒常性の「崩壊」から始まるのかどうかを検証することである。これはまさに神経生物学において長らく議論されてきたシナリオである。もしそうであれば、3つの実際的な帰結が直ちに明らかになる。(1) 早期リスクバイオマーカー（組織、そしておそらくは「リキッドバイオプシー」におけるERファジーとタンパク質凝集体のマーカー）、(2) タンパク質恒常性とオートファジーを制御する経路への、時期と段階に依存した介入、(3) 神経変性研究から膵臓がん予防へのツールの移転（標的、色素、センサー、モジュレーター）。

研究者たちは具体的に何をしたのでしょうか?

• 私たちは、マウスの膵臓の健康な腺房細胞が、発がん性Krasの存在下で最終的に前癌状態に発展していく様子を観察しました。
• 私たちは ER ファジーとタンパク質恒常性ストレスのマーカーを測定し、細胞内のタンパク質凝集体と「ダンプ」の形成をモニタリングしました。
• 研究者たちは、この現象が人間でも繰り返されるかどうかを調べ、がんの進行のさまざまな段階にある膵臓の組織サンプルを分析した。
• 私たちは、細胞の「状態変化」（腺房性上皮細胞から導管性上皮細胞への化生、ADM）の形態、分子プロファイル、ダイナミクスを組み合わせました。

重要な知見：早期かつ「不均一な」（確率的な）ERファジー不全は、腺房細胞におけるがん原性Krasの最も初期の影響の一つです。ERファジーがさらに阻害された遺伝子モデルでは、Krasとタンパク質恒常性の欠陥が相乗的に作用し、ADMおよびそれに続く前がん性変化を加速させます。これにより、焦点は「変異 → 直ちに腫瘍形成」から「変異 + タンパク質品質欠陥 → 前がん性可塑性」へと移行します。

これがなぜ重要なのか（そして認知症のアナロジーがどのように役立つのか）

• 疾患の共通点。タンパク質凝集体とタンパク質毒性ストレスは脳だけの問題ではありません。膵臓においても、同様の「混乱」ががんの早期発症の引き金となる可能性があります。
• 新たな応用点。明らかな病変が現れる前にERファジーが「衰える」場合、そのマーカーを組織（そして後には液体生検）で早期リスクバイオマーカーとして探索することができます。
• 治療のアイデア: オートファジー調節因子とタンパク質恒常性回復経路は、すべての人に当てはまるわけではありませんが、最も早い段階で遺伝子プロファイルと組み合わせて、状況依存のターゲットになる可能性があります。

実際に何が発見されたのか（記事からの事実）

• 前がん細胞には「問題のある」タンパク質の蓄積とその凝集が見られ、これは神経変性と類似しており、人間の膵臓サンプルで確認された。
• ER ファジー (小胞体の欠陥領域を「取り除く」オートファジーの一部) は、細胞間で早期に不均一に分解されます。
• KRAS + ER ファジーの失敗の組み合わせにより、前癌性変化の前の「中間」状態への移行である ADM (腺房性上皮細胞から導管性上皮細胞への化生) が促進されます。
• ここでは時間帯やカフェインの摂取量に関しては何もありませんが、出来事の明確な論理があります。まず、細胞の「洗浄」の機能不全、次にタンパク質の「蓄積」、そして上皮の可塑性です。

欠かせない用語

• オートファジー - 細胞内の不要なものを「利用」し、構成要素とクリーナーを供給します。
• ER ファジーは、タンパク質工場である損傷した小胞体の標的除去です。
• プロテオスタシスはタンパク質の品質と量を維持するものであり、その破壊はタンパク質毒性ストレスと凝集を引き起こします。
• ADM - 腺房性上皮細胞から導管性上皮細胞への化生、膵臓細胞のアイデンティティの変化。前癌状態への初期段階。
• KRAS はドライバー変異であり、膵臓がんの「名刺」のようなものだが、研究が示すように、遺伝学だけでは十分ではなく、細胞の「環境」の障害も重要である。

これが実践にどのような意味を持つのか

• 早期介入ウィンドウ: ER ファジーおよびタンパク質凝集体のマーカーが組織/血液中に存在することが確認された場合、これは監視グループにおける早期リスク層別化のオプションとなります。
• 神経学との相互経験。認知症やタンパク質凝集体を伴う疾患で研究された方法論や分子標的は、膵臓がんの予防にも応用可能です。
• オートファジーを盲目的に「オン」にしてはいけません。がんにおけるオートファジーには二つの側面があります。後期の腫瘍は、時にオートファジーを燃料源として「依存」することがあります。したがって、ここでの治療の論理は、段階と状況に基づいています。

限界と今後の展望

• マウス モデルに基づいており、ヒトのサンプルで検証されていますが、前向きな臨床研究とスクリーニング/モニタリング用のマーカーが必要です。
• 年齢、性別、栄養が ER ファジーとタンパク質恒常性にどのような影響を与えるかをテストすることが重要になります。著者らは次のステップとしてこれらの方向性をすでに述べています。
• すでに形成された腫瘍に栄養を与えることなく、前癌細胞のタンパク質毒性ストレスに対する脆弱性を「強調する」ことが可能であるかどうかを明らかにすることは有用である。

まとめ

膵臓がんの前段階は、変異だけでなく、細胞内の初期の「浄化機能不全」でもあります。ERファジーが崩壊すると、タンパク質廃棄物が蓄積し、上皮が可塑性を獲得し、がん化革命への準備が整います。この一連の過程を理解することで、病気が致命的な沈黙状態になる前に発見する新たな機会が得られます。

出典：Salomó Coll C. et al. 「ERファジーとタンパク質恒常性の欠陥がKRASを介した腫瘍形成における膵臓上皮細胞の状態変化を促進する」 Developmental Cell、2025年8月15日；DOI: 10.1016/j.devcel.2025.07.016。