干渉RNAが安全かつ効果的に血中コレステロール値とトリグリセリド値を下げる

リポタンパク質代謝に関与する遺伝子を阻害する実験的治療法である低分子干渉RNA（siRNA）が、血液中に脂肪が蓄積する混合型高脂血症患者のさまざまなタイプのコレステロールとトリグリセリドのレベルを大幅に低下させることが、マウントサイナイの研究者らが主導した臨床試験で示された。

マウントサイナイの研究者らは、臨床試験で得られた予備的な安全性と有効性に関する有望な結果に加え、ゾダシランと呼ばれるRNA干渉（RNAi）療法が、従来の治療法よりも少ない投与頻度で、動脈硬化を引き起こす複数のリポタンパク質のレベルを大幅に低下させる有望な選択肢となる可能性があることを発見しました。この結果は、フランスのリヨンで開催された欧州動脈硬化学会で後期臨床試験として発表され、同時にニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌に掲載されました。

ゾダシラン（アローヘッド・ファーマシューティカルズ社）は、肝細胞で発現するアンジオポエチン様タンパク質3（ANGPTL3）と呼ばれる特定の遺伝子を標的としています。ANGPTL3は、低密度リポタンパク質（LDL）、非HDLコレステロール（LDLを含む血中悪玉コレステロールの総量）、およびトリグリセリドの濃度を調節する役割を果たしています。様々な研究において、これらの化合物は動脈硬化性心血管疾患のリスクを高めることが示されています。

「私たちの研究は、長期の遺伝子サイレンシングと低頻度の投与の利点を持つANGPTL3 RNA阻害剤の初めての試験の1つです」と、マウントサイナイ・アイカーン医科大学の医学（心臓病学）教授であり、マウントサイナイ・ヘルスシステムの脂質と代謝のディレクターでもある主任研究著者のロバート・ローゼンソン医学博士は述べています。

「混合型高脂血症とLDLおよび非HDLコレステロールの持続的な高値を伴う患者にとって、ゾダシランはスタチンなどの従来の治療法を超えて「悪玉」コレステロールを低下させる選択肢を広げ、患者にとってより好ましい転帰につながる可能性がある。」

混合型高脂血症は、血液中の脂肪の蓄積を特徴とし、多くの場合遺伝性です。この疾患を持つ人は、過体重の可能性があり、糖尿病前症または糖尿病を発症する可能性が高くなります。

混合型高脂血症の患者204名を対象にゾダシラン（50、100、200 mg）とスタチンを含む標準治療を受けた国際共同第2b相試験（ARCHES-2）で、研究者らはすべての脂質パラメータの大幅な減少を観察しました。

プラセボと比較して、トリグリセリドは54～74%、LDLコレステロールは20%、非HDLコレステロールは36%、残留コレステロールは73～82%減少しました。残留コレステロールは、「残った」または残留する超低密度リポタンパク質（VLDL）粒子の量を測定します。これは、HDLとLDLを合計し、その合計を個人の総コレステロールから差し引くことで測定されます。

残留コレステロールを減らすことは特に重要です。なぜなら、残留コレステロールはLDLコレステロールの1粒子あたり最大4倍のコレステロールを含む可能性があるからです。さらに、過去の研究では、残留コレステロール値の上昇と心血管疾患のリスク増加との関連が示されています。

マウントサイナイの研究者らは、これまでの遺伝子研究に基づき、ゾダシランによる残留コレステロールの減少の大きさが、再発性重篤心臓発作の20％減少につながる可能性があるという仮説を立てた。

ARCHES-2 研究では、体内の脂質輸送タンパク質であるアポリポタンパク質 B を減らすのにゾダシランが効果的であることも判明しました。アポリポタンパク質 B の濃度が高いと、心血管疾患のリスクが高まります。

「フィブラートや魚油とは異なり、ゾダシランはアポリポタンパク質Bを低下させるため、心血管イベントのリスクを軽減するより有望な治療法となる可能性がある」とローゼンソン博士は指摘する。

混合型高脂血症患者を対象とした本研究の結果は、米国食品医薬品局（FDA）によりホモ接合性家族性高コレステロール血症（HoFH）患者の治療薬として承認されている、ANGPTL3タンパク質に対する完全ヒトモノクローナル抗体であるエビナクマブを使用してANGPTL3を調節するこれまでの取り組みに基づいています。

「これらの有望な結果に基づいて、すべてのリポタンパク質分画を標的とする単一の治療を通じて、幅広い患者の心血管イベントのリスクを軽減する治験薬ゾダシランの可能性を判断するために、さらなる研究が必要であると私たちは考えています」とローゼンソン博士は強調しています。