ドーパミン過熱の抑制：統合失調症の新薬実験

Neuropsychopharmacology誌では、選択的電圧依存性ナトリウムチャネル遮断薬である実験薬エベナミドが、ラットの統合失調症の神経発達モデル（MAMモデル）において、海馬を鎮静化し、ドーパミンニューロンの過活動を正常化し、行動障害を部分的に矯正することが示されました。3mg/kgの単回注射で、腹側海馬（vHipp）の錐体ニューロンの「過熱」を軽減し、腹側被蓋野（VTA）の自発活性ドーパミン細胞数を正常化し、新奇物体の認識を改善するのに十分でした。オスでは、社会的嗅覚障害も消失しました。vHippへのエベナミドの直接局所注射でも同様な「抗ドーパミン」効果が得られ、海馬を介したメカニズムの存在を示唆しています。著者らは、このような療法はD2受容体だけでなく連鎖の「上流ノード」に作用するため、陽性症状、陰性症状、認知症状に影響を及ぼす可能性があると慎重に示唆している。

研究の背景

• 何が問題なのでしょうか？統合失調症は、妄想や幻覚（陽性症状）だけでなく、陰性症状（無関心、言語障害）や認知症状（記憶、注意力）も伴います。従来の薬剤はD2受容体を阻害し、陽性症状を最も効果的に抑制します。しかし、「陰性症状」や認知機能にはほとんど効果がなく、すべての患者に効果があるわけではありません。
• トップダウン連鎖の現代的な見方。統合失調症では、腹側海馬（vHipp）が「高速」で機能していることを示す証拠が増えています。基底核を介したこの過剰活性化は、腹側海馬（VTA）のドーパミンニューロンを「揺さぶり」、症状を引き起こします。海馬を落ち着かせることで、ドーパミンと行動を正常化できます。
• なぜナトリウムチャネルなのか？錐体ニューロンの過興奮は、とりわけ電圧依存性ナトリウムチャネル（VGSC）を流れる電流によって支えられています。VGSCを選択的に「鎮静化」させる薬剤は、D2受容体に影響を与えることなく、過剰な放電とグルタミン酸の病的な放出を抑制します。
• エベナミドとは？ VGSCを選択的に調節し、興奮性回路の「ノイズ」を低減する候補薬です。海馬の音量を下げることで、ドーパミン系の「下流」を正常化することが狙いです。臨床では、抗精神病薬の補助薬として研究されており、こちらが前臨床動物試験です。
• MAMモデルが選ばれた理由。これはラットの統合失調症の神経発達モデルであり、成体ラットは一貫して以下の症状を示します。
  1. 多動性vHipp、
  2. 高ドーパミン血症（VTAにおけるDAニューロンの自発的活性増加）
  3. 記憶と社会行動の欠陥。
     つまり、このモデルは「海馬 → ドーパミン → 行動」という重要なつながりをうまく再現している。
• 本研究の主な疑問は、ダセナミドを用いて海馬の過興奮性を特異的に抑制すれば、以下のことが可能になるかということです。
  1. VTAにおけるドーパミン活動を正常化し、
  2. 記憶力/社会行動の改善、
  3. 適用ポイントが正確に vHipp (局所注入経由) であることを示しますか?
• なぜこれが実践上必要なのか。このアプローチがヒトで有効であれば、標準的な治療法を補完し、D2遮断が従来「弱点」とされてきた陰性症状や認知症状をより効果的にカバーできる可能性がある。

彼らは何をしましたか?

• 統合失調症の検証済みのMAMモデルを使用しました。妊娠ラットに17日目にメチルアゾキシメタノール（MAM）を注射したところ、成体の子孫が主要な病態生理学的特徴を再現しました。腹側海馬の活動亢進 → VTAドーパミン過剰症、認知障害および社会障害です。
• 成体雄および成体雌の VTA および vHipp で電気生理学を記録し、新奇物体認識および社会的アプローチをテストし、ダゼナミドの全身投与 (3 mg/kg、ip) を vHipp への局所注射 (1 μM) と比較しました。

主な結果

• ドーパミンは正常に戻った。MAMラットは通常、VTAに自発的に活性化するドーパミンニューロンが「過剰」に存在するが、ダゼナミドは両性においてこの数を対照値まで減少させた。vHippへの局所注射でも同様の効果が得られ、「作用点」が実際に海馬にあることが示唆された。
• 海馬は冷却されている。MAM動物ではvHippがより頻繁に「発火」し、薬剤は錐体ニューロンの発火率を低下させた。
• 記憶と社会性。全身性ダエジナミド投与により、男性と女性の認識記憶が回復した。男性では社会性障害が顕著であったが、治療後に消失した。

なぜこれが重要なのでしょうか?

• 統合失調症は単なる「陽性」症状ではありません。古典的な抗精神病薬は、主にD2遮断を介して妄想・幻覚を抑制するため、陰性症状や認知症状は残存することがよくあります。ドーパミン系を「揺さぶる」海馬を落ち着かせるという「トップダウン」の考え方は、長年にわたり注目を集めています。ナトリウムチャネル調節薬でありグルタミン酸放出抑制薬でもあるダゲナミドは、この論理によく当てはまります。
• ヒットの精度。vHippへの局所注射がVTAにおけるドーパミンを正常化するという事実は、強力な根拠となる。この薬剤は「脳全体」ではなく、回路レベルで作用する。これは、精神病の「上位スイッチ」である海馬の過興奮を標的とする薬剤開発にとって重要なマイルストーンとなる。

この薬とは何ですか？また、クリニックのどこで入手できますか？

• ダゲナミドは選択的VGSC（ナトリウムチャネル）遮断薬であり、過興奮性と異常なグルタミン酸放出を抑制します。D2をはじめとする主要な中枢神経系標的には影響を与えません。抗精神病薬への追加投与としての初期試験では、有効性の兆候が示され、反応不十分／抵抗性の患者においても良好な忍容性を示しました。現在、第III相試験（ENIGMA-TRS）が進行中です。重要：本論文はげっ歯類を用いた前臨床試験であり、臨床的有用性を証明するものではありません。

リアリズムのスプーン

• これはモデルであり、ヒトにおける疾患ではありません。ラットにおける記憶／社会行動への影響は、臨床結果を保証するものではありません。主要評価項目として陰性症状および認知症状、そして長期的な安全性を評価するRCTが必要です。
• モデルでは、性差は部分的に保持されています（社会的欠陥は男性にありました） - 臨床では、性別、段階、コースの種類による違いも可能です。

次は何？

研究者らは、認知症状／陰性症状を標的としたデザインでダエゲナミドを試験し、神経画像検査と神経生理学（fMRI/MEG、過興奮性のEEGバイオマーカー）を用いてヒトにおける海馬→ドーパミン仮説を検証することを提案している。同時に、vHipp→VTA軸上で最も「生きている」人を選び、このメカニズムの恩恵を受けることができるバイオマーカーも検討する。

結論

統合失調症のげっ歯類モデルにおいて、ダゲナミドはドーパミン系を「騒がしい」状態にする海馬の「過熱」を抑制し、行動を改善することが示されました。これは、治療効果を陽性症状を超えて持続させるには、D2受容体だけでなく、回路のより上位に作用することが重要だという考えを裏付けています。いよいよ臨床試験の時期です。