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膵臓↔海馬:昼夜の気分の「振り子」を発見

 
アレクセイ・クリヴェンコ、医療評論家
最後に見直したもの: 18.08.2025
 
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11 August 2025, 13:39

研究者らは、うつ病や躁病に関連する行動の概日リズムを調節する、膵臓と海馬の間の新たなフィードバックループを解明した。双極性障害患者では、iPS細胞由来の膵島においてインスリン分泌の欠陥が見られ、RORβ遺伝子の発現増加が見られた。また、マウスのβ細胞においてRORβを人工的に増強すると、インスリンと海馬の神経活動の変化を通じて、日中は「うつ病的」反応、夜間は「躁病様」反応が誘発された。著者らは、代謝と概日時計が協力して行動を左右する「膵臓↔海馬」モデルを提唱している。この研究は、Nature Neuroscience誌に掲載されている。

背景

双極性障害(BD)では、インスリン抵抗性、糖尿病、食欲や体重の変動といった代謝障害が非常に多く見られます。同時に、睡眠、活力、気分の日内変動も特徴です。両者の関連性は顕著ですが、代謝と「勤務時間中の」脳を直接結びつけるメカニズムは長い間解明されていませんでした。

  • インスリンは脳に作用します。インスリン受容体は海馬に存在し、このホルモンは神経細胞の興奮性とシナプス可塑性を変化させます。しかし、膵臓からのインスリン分泌のリズム自体が概日周期に沿って気分を「刺激」できるかどうかは不明でした。
  • 海馬は記憶だけに関わっているわけではありません。記憶に加えて、感情やストレスの調節にも関与しています。海馬のネットワーク活動の不均衡は、抑うつ状態や躁状態と関連付けられていますが、こうした変化を引き起こす末梢の「代謝駆動力」の源は明らかではありませんでした。
  • 時計と転写因子RORβ。概日リズム遺伝子は組織内のリズムを調整します。RORβは「時計」転写因子ですが、膵臓β細胞におけるその役割や、インスリンを介した行動への影響については、ほとんど解明されていません。
  • メインギャップ。表示されていないもの:
    1. β細胞(脳だけではない)の欠陥が感情行動の昼夜変化を引き起こす可能性があること。
    2. 膵臓と海馬の間にはフィードバックループ(膵臓 → インスリン → 海馬 → 反応 → その後のインスリン分泌)があることがわかっています。

作品のアイデア

  • 双極性障害患者の一部にインスリン分泌欠陥の細胞証拠(iPSC 島上)があるかどうかをテストします。
  • マウスのβ細胞におけるRORβの選択的増強モデルを作成し、これがインスリンの予測可能な日内変動を引き起こし、海馬の興奮性を変化させ、うつ病/躁病のような行動表現型につながるかどうかを確認します。
  • 双極性障害における日内気分変動を説明できる可能性のある双方向の「膵臓↔海馬」回路のアイデアをテストする。

言い換えれば、著者らは臨床観察(双極性障害における代謝合併症および概日リズムの乱れ)と、膵臓からのインスリンリズムが海馬の活動を再構築し、その結果として行動に影響を与える特定のメカニズムとの間のギャップを埋めている。

彼らは具体的に何をしたのでしょうか?

  • 双極性障害患者の細胞モデル(iPSC 島)では、インスリン欠乏と RORβ の増加との関連が見つかりました。
  • マウスでは、日中にβ細胞内のRORβが局所的に増加すると、インスリンの放出が減少し、海馬の活動亢進とうつ病のような行動が減少しました。この変化は夜間に遅れて効果が現れ、インスリンが増加し、海馬ニューロンが「静まり」、躁病のような反応が現れました。
  • その結果、双方向のループが生まれます。すい臓がインスリンを介して海馬を調整し、海馬の状態によってその後のインスリン分泌が変化し、昼夜の行動が逆転します。

なぜこれが重要なのでしょうか?

精神医学と代謝の関連性は古くから指摘されてきました。双極性障害ではインスリン抵抗性と糖尿病がより多く見られ、概日リズム障害は疾患の「様相」の一つです。今回の研究は、インスリンというホルモンと、末梢と脳を同期させる時計というメカニズム的な関連性を示唆しています。これは、時間帯によって気分の「波」を経験する患者がいる理由を説明するのに役立ちます。

これは既知の生物学とどのように当てはまるのでしょうか?

  • インスリンと記憶。インスリン受容体は海馬に存在し、インスリンシグナル伝達は可塑性と記憶の符号化に関与しています。代謝障害は海馬の回路と認知機能に影響を及ぼします。
  • 概日リズム因子と気分。多くの「時計」転写因子が既に感情の日内変動と関連付けられているが、この回路に末梢ホルモンも関与しているという事実は、全体像をさらに深めるものである。
  • 類似した研究結果: 関連モデルではインスリン分泌を操作し (例: Syt7 経由)、感情行動における同様の昼夜変動を発見しました。これは気分の「代謝レバー」を間接的にサポートするものです。

それが意味しないこと

  • これは前臨床段階であり、細胞モデルとマウスを用いています。ヒトにおいて「インスリンによる双極性障害の治療」や「RORβ阻害薬/作動薬」について議論するのは時期尚早です。患者における確認が必要です。双極性障害のサブグループにおいて、海馬活動や日々の気分変動と相関する安定したインスリンリズムの異常が認められるのでしょうか?

考えられる実際的な影響(仮説が検証に耐えうる場合)

  • 治療のタイミング。薬や行動介入を処方する際には時間帯を考慮し、治療の一環として睡眠、光、栄養を調整します。
  • 双極性障害における代謝スクリーニング:インスリン抵抗性と食事/睡眠リズムの乱れは、感情の安定化の潜在的なターゲットです。

結論

Nature Neuroscience誌に掲載された論文は、大胆なアイデアを提示しています。膵臓からのインスリンと海馬のニューロンがフィードバックループを形成し、気分を1時間ごとに変化させるというものです。この回路がヒトで確認されれば、双極性障害における代謝性合併症の一部を説明できる可能性があり、治療のタイミングから代謝と脳の相関における標的まで、新たな応用分野を示唆する可能性があります。

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