超音波を利用した新しいナノ粒子システムで正確な薬剤送達を実現

オンデマンド制御送達は、長らく夢のように語られてきました。血液中に薬剤を注入し、効果が必要な場所とタイミングで正確に活性化させるのです。スタンフォード大学と共同研究チームは、これをシンプルで翻訳可能な薬学用語で実現する実用的なプラットフォームを実証しました。それは、コアにショ糖を添加した音響活性化リポソーム（AAL）です。この安全で広く医薬品に使用されている添加剤は、リポソーム内の水分「充填部」の音響特性を変化させ、低強度パルス超音波によって膜を短時間「呼吸」させ、組織を加熱することなく薬剤を放出します。ラットでは、脳の特定領域でケタミンが「活性化」し、坐骨神経付近で局所麻酔薬が作用することで、不要な副作用なく、適切な場所に効果が得られました。

研究の背景

標的薬理学は長らく、薬剤をどこに送達するか、そしていつ活性化させるかという2つの主要な問題に行き詰まっています。脳内では血液脳関門が、末梢神経では局所麻酔薬の全身的副作用のリスクと組織を介した遮断の「広がり」が、この2つの主要な問題に阻まれています。私たちが必要としているのは、通常の静脈内投与経路で薬剤を投与し、目的の皮質から数ミリ、あるいは特定の神経幹の周囲など、局所的に、そして処置中のみに作用を発現させるツールです。

薬剤の物理的な「遠隔制御」は既に試みられています。光（光活性化）は浸透深度と散乱によって制限されます。磁性および熱に敏感なキャリアは特殊な装置を必要とし、多くの場合組織の加熱が必要となるため、臨床現場を複雑化させます。集束超音波を用いたマイクロバブルは血液脳関門（BBB）を開くことができますが、キャビテーションと微小損傷を伴うため、投与量の設定や安全な標準化が困難です。これとは対照的に、従来のリポソームは製薬技術との互換性があり忍容性も高いものの、安定性が高すぎるため、激しい熱刺激や化学刺激なしに「指示された用量インパルス」を送達することはできません。

そのため、加熱やキャビテーションを伴わない音響活性化への関心が高まっています。低強度パルス超音波は深く浸透し、長年医療（神経調節、理学療法）で利用されており、焦点が定まっており、拡張性も高いです。短い音響パルスが一時的に膜透過性を高め、負荷の一部を放出するようにキャリアを設計すれば、「薬剤アンケージング」モード、つまり熱ストレスや血管壁の破裂を伴わない制御放出が可能になります。ここで重要な点は、粒子の「コア」の構成です。音響特性と超音波への応答は、この構成に依存します。

そして最後に、「トランスレーショナルフィルター」：プラットフォームが特殊な材料に依存している場合、優れた物理学的知見もほとんど役に立ちません。クリニックにとって、キャリアがGRAS（高純度）部品で組み立てられ、冷蔵輸送に耐え、大量生産と品質基準に適合し、超音波モードが医療機器の一般的な範囲に適合していることは不可欠です。そのため、現在、既に実績のある脂質キャリアの「スマート」バージョンに焦点が移っています。このバージョンでは、内部環境のわずかな変化（例えば、安全な賦形剤の使用）によってリポソームが超音波の「オン」ボタンに変化します。これは、ピンポイント麻酔から標的神経精神薬理学まで、幅広い用途への応用が期待されます。

仕組み

• 5% のショ糖を含む緩衝液をリポソームに注ぎます。これにより音響インピーダンスが増加し、浸透圧勾配が生成され、超音波にさらされたときに分子の放出が加速されます。
• 焦点を絞った超音波（約 250 kHz、デューティ サイクル 25%、PRF 5 Hz、組織内のピーク負圧は約 0.9～1.7 MPa）が標的領域に適用され、リポソームが「開き」、薬剤が解放されます。
• 重要な詳細：加熱は不要（37°C では効果がさらに高まりますが、室温でも機能します）であり、「砂糖」アプローチ自体は GRAS 賦形剤と標準的なリポソーム製造プロセスを使用します。

何が示されたのか

• 試験管内: プラットフォームは一度に 4 つの薬剤を処理します。
  • ケタミン（麻酔薬／抗うつ薬）
  • ロピバカイン、ブピバカイン、リドカイン（局所麻酔薬）。5
    ～10%のショ糖を添加すると、標準的な超音波処理で1分あたり約40～60%の放出率が得られます。10%の方が強力ですが、安定性が劣るため、最適濃度は5%です。
• 脳（中枢神経系）：SonoKet（AAL中のケタミン）を静脈内注入した後、mPFCまたは脳梁膨大部後皮質への超音波照射により、対側／模擬対照群と比較して標的部位の薬物濃度が上昇し、組織損傷を伴わずに電気生理学的変化が誘発された。BBBの開口や空洞化障害の証拠は認められなかった。
• 末梢神経（PNS）：坐骨神経領域への外部照射を伴うSonoRopi製剤（AAL中のロピバカイン）は、治療側に局所的なブロックをもたらしましたが、ECGの変化や組織の組織学的損傷はありませんでした。

覚えておくべき数字

• 超音波パラメータ：250 kHz、25% デューティ、5 Hz PRF、脳内で約 0.9 ～ 1.1 MPa、in vitroテストでは最大 1.7 MPa、露出「ウィンドウ」 - 60 ～ 150 秒。
• 安定性: 4°C では、AAL は少なくとも 90 日間サイズ/多分散性を維持しました (DLS 約 166-168 nm、PDI 0.06-0.07)。
• コア物理学：「開く」力は、内部環境の音響インピーダンスと直線関係にあります（等浸透圧 NaCl/グルコース/スクロース緩衝液の場合、相関係数 r² ≈ 0.97）。

これはこれまでの「超音波」キャリアと比べてどう優れているのでしょうか?

• PFC およびガス泡を含まないため、キャビテーションや不安定性のリスクが低くなります。
• 組織を加熱しないため、「高い」温度条件や機器に特別な要件は必要ありません。
• 静脈経路、標準薬物：サイズ約 165 nm、音響感度の鍵となるよく知られた脂質成分とスクロース。

なぜクリニックにこれが必要なのでしょうか?

• 神経精神医学：ケタミン様分子は効果的だが、副作用が顕著である。mPFCや他の領域を標的とすることで、理論的には解離作用、鎮静作用、交感神経刺激作用がより少ない効果が得られると考えられる。
• 痛みの緩和と局所麻酔: 超音波制御神経ブロックは「作用は高く、全身への影響は低い」ため、心臓や中枢神経への毒性が低いことが期待されます。
• これは一度限りのものではなくプラットフォームです。このアプローチは他のリポソーム/ポリマー「液体核」キャリアに転用可能であり、潜在的にはさまざまな薬剤にも転用可能です。

安全性と薬物動態についてはどうですか?

• ラットでは、脳/末端組織の組織学的検査では損傷は見られませんでした。「悪い」パラメータを用いた実験では微小出血が見られましたが、動作モードでは見られませんでした。
• 血液中では、AAL を含む実質臓器で代謝物が増加し、代謝されない薬物が減少していることが観察されました。これは、ベースラインでの肝臓による粒子の取り込み/代謝と超音波処理中の標的への放出と一致しています。

ここでの「懐疑心のスプーン」はどこにあるのでしょうか?

• これはげっ歯類における前臨床研究であり、超音波を使用しない場合の肝臓吸収動態とベースライン「漏出」を最適化する必要があります。
• 人間に移行すると代謝の詳細は簡素化されます（肝臓の血流が低下する）が、安全性/線量測定の確認は必須です。
• 超音波モードと添加剤（音響をより強く変化させるが、安定性を損なわないもの）の選択は、次の一連の作業の課題です。

結論

リポソームの「糖分充填」により、超音波は単なる粗雑な「大槌」ではなく、薬剤の「オン」ボタンへと変貌を遂げます。その結果、薬剤は脳内のミリ単位の領域や神経に沿って局所的に作用し、体の他の部位では作用を停止することが可能になります。これは魔法ではなく、音響工学と浸透工学を組み合わせた技術です。そして、その成果から判断すると、標的薬理学における日常的なツールとして実用化が間近に迫っていると言えるでしょう。

出典：Mahaveer P. Purohit、Brenda J. Yu、Raag D. Airan他「音響活性化リポソームを用いた、部位標的薬物送達および非侵襲性神経調節のためのトランスレーショナルナノテクノロジー」Nature Nanotechnology（2025年8月18日発行、オープンアクセス）。DOI: 10.1038/s41565-025-01990-5