APOE4 遺伝子は早期発症のアルツハイマー病と関連している

最近、Nature Medicine に掲載された研究で、研究者らは病理学的、臨床的、およびバイオマーカー分析を用いて、APOE4 (アポリポタンパク質 E4 の略) ホモ接合性がアルツハイマー病 (AD) に与える影響を調査しました。研究者らは、APOE4 ホモ接合体が 55 歳から AD 病理を示し、AD バイオマーカーのレベルが上昇することを発見しました。これは、AD の明確な変異体であり、新しい治療ターゲットです。

アルツハイマー病 (AD) は、その病因に寄与するまれな遺伝子変異と一般的な遺伝子変異の両方に関連しています。APP、PSEN1、PSEN2 などの遺伝子の変異は、早期発症の常染色体優性 AD (ADAD) を引き起こし、他の複数の遺伝子は散発性 AD のリスクを高めます。 APOE は重要な遺伝的リスク要因であり、APOE4 ホモ接合体はヘテロ接合体や非保因者と比較して、AD 認知症の生涯リスクが著しく高くなります。しかし、APOE4 ホモ接合体における症状発症の予測可能性は十分に研究されていません。遺伝的に決定された喘息における病理学的、バイオマーカー的、臨床的変化の予測可能な順序は、喘息の病態生理学に関する情報を提供します。これまでの研究では、APOE がバイオマーカーの変化に与える影響を評価してきましたが、APOE4 ホモ接合体における喘息バイオマーカー カテゴリーに対する遺伝子量の影響を分析した研究はほとんどありません。これらの遺伝的影響を理解することは、喘息の個別予防戦略および治療アプローチの開発に役立つ可能性があります。

したがって、この研究の目的は、APOE4 ホモ接合性を持つ個人の病理学的、臨床的、およびバイオマーカーの変化を評価し、これらの個人が、最も一般的な単一遺伝子疾患の 1 つである可能性のある、遺伝的に決定される認知症の明確なタイプとして分類できるかどうかを判断することでした。

この研究では、2 つの異なるヒトデータ ソースが使用されました。

1. 国立アルツハイマー病調整センター (NACC) の脳ドナーのデータを使用した神経病理学的研究 (n = 3,297)、および
2. 異なるバイオマーカーを持つ 5 つの臨床コホートの生体内分析 (n = 10,039)。

この研究には、神経病理学的評価、APOE ハプロタイプ データ、臨床評価、および発症年齢情報を持つ NACC の個人が含まれていました。さらに、5 つの臨床コホートには、アルツハイマー病神経画像化イニシアチブ、A4 研究、ALFA 研究、ウィスコンシン州アルツハイマー病予防レジストリ、OASIS3 プロジェクトからのデータが含まれていました。これらのコホートは、前臨床 AD に重点を置いたさまざまなバイオマーカーをカバーしていました。参加者には、臨床診断と APOE ハプロタイプに関する利用可能なすべてのデータが使用されました。

生化学分析の一環として、3 つの施設から 1,665 人の参加者の体液測定が行われました。Elecsys の技術を使用して、脳脊髄液 (CSF) の Aβ1–42 と pTau181、および血漿 pTau と NfL の SIMOA (単一分子アレイの略) が分析されました。 Aβ1–40 の測定値は 3 か所で入手できず、Aβ1–42 または Aβ1–40 の比率は含まれていませんでした。

脳画像では、5,108 人の参加者で T1 強調 MRI (磁気共鳴画像) を使用して海馬の容積を評価しました。さらに、7,490 人の参加者でさまざまなトレーサーを使用してアミロイド PET 画像 (陽電子放出断層撮影) を実施し、1,267 人の参加者がフロルタウシピルを使用したタウ PET 画像を実施しました。

さらに、この研究では、カイ二乗検定、クラスカル・ワリス検定、一対比較、カプラン・マイヤー生存分析、コックス回帰モデル、ウェルチの t 検定など、さまざまな統計手法を使用しました。

死後データでは、APOE4 ホモ接合体は、すべての年齢層で一貫して AD 神経病理の変化について高いスコアまたは中程度のスコアを示しました。生体内バイオマーカー分析では、APOE4 ホモ接合体は APOE3 ホモ接合体と比較して、55 歳から異常なバイオマーカーのレベルが著しく高く、65 歳までに異常なバイオマーカーのレベルがほぼ完全に解消されることが示されました。

APOE4 ホモ接合体は、APOE3 ホモ接合体と比較して、アルツハイマー病 (AD)、軽度認知障害、認知症、および死亡の症状の発現が早いことが示されています。APOE4 ホモ接合体における症状発現までの時間の予測可能性は、PSEN1 遺伝子の変異およびダウン症候群を持つ個人の場合と同等です。

APOE4ホモ接合体のADバイオマーカーは早期異常を示し、脳脊髄液（CSF）Aβ1-42タンパク質レベルとCentiloidスコアが50歳まで変化しました。CSFと血漿中のリン酸化タウ（pTau）レベルの上昇は、症状発現の約10～15年前の50代前半に観察されました。神経フィラメント軽鎖タンパク質レベルは劇的に増加し、神経変性を示していますが、海馬萎縮はより早く始まっており、APOE4関連バイオマーカーの明確な軌跡を示唆しています。統合モデリングにより、APOE4、ADAD、ダウン症候群のホモ接合体間のバイオマーカー変化の類似性が強調され、海馬萎縮には顕著な違いがありました。AD認知症の段階でのバイオマーカーの変化は、APOEハプロタイプ間で有意差を示さず、遺伝子型と年齢に関係なく病理の一貫性を示しています。さらに、APOE3 および APOE4 ヘテロ接合体では、神経病理、認知機能の変化、死亡年齢、バイオマーカー プロファイルに明らかな遺伝子量の影響が見られました。

APOE4 ホモ接合体の広範な分析にもかかわらず、この研究は、便宜的なサンプル選択によってもたらされたバイアス、データセット間のばらつき、Aβ1-40 レベルに関するデータの欠如、横断的デザイン、および主に白人の参加者の人口統計によって制限されています。今後は、AD リスクに対する APOE4 の影響を完全に理解するために、研究に多様な集団を含めることが優先されます。

結論として、この研究は、APOE4 ホモ接合体がアルツハイマー病の明確な遺伝的発現を表すという説得力のある証拠を示しています。この発見は、公衆衛生、キャリアに対する遺伝カウンセリングの実践、および将来の研究イニシアチブの方向性に重要な意味を持ちます。