APOE4遺伝子がアルツハイマー病の早期発症に関連

Nature Medicine誌に掲載された最近の研究で、研究者らは病理学的、臨床的、およびバイオマーカー解析を用いて、APOE4（アポリポタンパク質E4の略）ホモ接合性がアルツハイマー病（AD）に及ぼす影響を検証しました。その結果、APOE4ホモ接合体は55歳からADの病態を呈し、ADバイオマーカーの値が上昇することが明らかになりました。これはADの明確な変異体であり、新たな治療ターゲットとなることが示唆されています。

アルツハイマー病（AD）は、その病因に寄与する稀少な遺伝子変異と一般的な遺伝子変異の両方と関連しています。APP、PSEN1、PSEN2などの遺伝子の変異は、早期発症の常染色体優性AD（ADAD）を引き起こし、他の複数の遺伝子は散発性ADのリスクを高めます。APOEは重要な遺伝的危険因子であり、APOE4ホモ接合体は、ヘテロ接合体または非保因者と比較して、AD認知症の生涯リスクが有意に高くなります。しかし、APOE4ホモ接合体における症状発症の予測可能性は十分に研究されていません。遺伝学的に決定されたADにおける病理学的、バイオマーカー的、および臨床的変化の予測可能な順序は、ADの病態生理に関する情報を提供します。これまでの研究では、APOEがバイオマーカーの変化に及ぼす影響が評価されていますが、APOE4ホモ接合体におけるADバイオマーカーカテゴリーへの遺伝子量の影響を分析した研究はほとんどありません。これらの遺伝的影響を理解することは、喘息の個別化された予防戦略と治療法の開発に役立つ可能性があります。

したがって、本研究の目的は、APOE4ホモ接合性を持つ個人の病理学的、臨床的およびバイオマーカーの変化を評価し、最も一般的な単一遺伝子疾患の1つを表す可能性のある、遺伝的に決定される認知症の異なるタイプとして分類できるかどうかを判断することです。

この研究では、2 つの異なる人間データ ソースを使用しました。

1. 国立アルツハイマー病調整センター（NACC）の脳ドナーのデータを使用した神経病理学的研究（n = 3,297）および
2. 異なるバイオマーカーを持つ5つの臨床コホートのin vivo解析（n = 10,039）。

本研究には、NACCの神経病理学的評価、APOEハプロタイプデータ、臨床評価、発症年齢情報を有する被験者が含まれました。さらに、5つの臨床コホートには、アルツハイマー病神経画像化イニシアチブ、A4研究、ALFA研究、ウィスコンシン州アルツハイマー病予防登録、およびOASIS3プロジェクトのデータが含まれていました。これらのコホートは、前臨床段階のADに焦点を当て、様々なバイオマーカーを網羅していました。参加者には、入手可能なすべての臨床診断データとAPOEハプロタイプデータが使用されました。

生化学分析では、3施設で1,665名の被験者から体液測定値を収集しました。Elecsys技術を用いて脳脊髄液（CSF）中のAβ1-42およびpTau181を、SIMOA（シングル分子アレイ）を用いて血漿中のpTauおよびNfLを解析しました。Aβ1-40の測定値は3施設で入手できず、Aβ1-42比またはAβ1-40比は含まれていませんでした。

脳画像検査では、5,108名の参加者を対象にT1強調MRI（磁気共鳴画像）を用いて海馬容積を評価しました。さらに、7,490名を対象に様々なトレーサーを用いたアミロイドPET（陽電子放出断層撮影）画像検査を実施し、1,267名を対象にフロルタウシピルを用いたタウPET画像検査を実施しました。

さらに、この研究では、カイ二乗検定、クラスカル・ワリス検定、一対比較、カプラン・マイヤー生存分析、コックス回帰モデル、ウェルチt検定などのさまざまな統計手法が使用されました。

死後データでは、APOE4ホモ接合体は、すべての年齢層において、AD神経病理学的変化に関して一貫して高または中程度のスコアを示しました。生体内バイオマーカー解析では、APOE4ホモ接合体は55歳からAPOE3ホモ接合体と比較して異常バイオマーカーレベルが有意に高く、65歳までに異常バイオマーカーレベルがほぼ完全に浸透することが示されました。

APOE4ホモ接合体は、APOE3ホモ接合体と比較して、アルツハイマー病（AD）、軽度認知障害、認知症、そして死亡の症状発現時期が早期に現れることが示されています。APOE4ホモ接合体における症状発現時期の予測可能性は、PSEN1変異およびダウン症候群の患者における予測可能性と同等です。

APOE4ホモ接合体のADバイオマーカーは早期に異常を示し、50歳になる前に脳脊髄液（CSF）Aβ1-42タンパク質レベルとCentiloidスコアが変化した。CSFおよび血漿リン酸化タウ（pTau）レベルの上昇は、症状発症の約10～15年前の50代前半に観察された。神経フィラメント軽鎖タンパク質レベルは急激に上昇し、神経変性を示唆する一方、海馬萎縮がより早期に始まっており、APOE4関連バイオマーカーの明確な軌跡を示唆している。統合モデリングにより、APOE4ホモ接合体、ADAD、ダウン症候群の間でバイオマーカーの変化に類似性が見られ、海馬萎縮には顕著な違いが見られた。AD認知症段階のバイオマーカーの変化は、APOEハプロタイプ間で有意差が見られなかったことから、遺伝子型や年齢に関わらず病理に一貫性があることが示唆された。さらに、神経病理学、認知変化、死亡年齢、バイオマーカープロファイルの観点から、APOE3 および APOE4 ヘテロ接合体では明らかな遺伝子量の影響が見られました。

APOE4ホモ接合体を対象とした大規模解析にもかかわらず、本研究は便宜的サンプリングバイアス、データセット間のばらつき、Aβ1-40データの欠損、横断研究デザイン、そして主に白人参加者という人口統計学的制約によって限界があります。今後の研究では、APOE4がADリスクに及ぼす影響を完全に理解するために、多様な集団を対象とすることを優先します。

結論として、本研究は、APOE4ホモ接合体がアルツハイマー病の明確な遺伝学的発現を呈していることを示す説得力のある証拠を示しています。この知見は、公衆衛生、保因者に対する遺伝カウンセリングの実践、そして将来の研究イニシアチブの方向性に重要な意味を持ちます。